在25 - 30%的非鳞状细胞非小细胞肺癌（nsclc）中发现了Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)的激活突变，这代表了nsclc中最普遍的基因组驱动事件。KRAS突变的nsclc构成了一个分子多样性和临床异质性组，标准治疗方案只能提供中等的临床获益。在所有KRAS突变中，KRAS p.G12C单核苷酸变异(密码子12处的甘氨酸被半胱氨酸取代)是NSCLC中最常见的变异，在肺腺癌中约有13%的患病率。索拓拉西布(Sotorasib)是一种特异性且不可逆地抑制KRASG12C的小分子，同时，也是首个获批的针对具有任何KRAS 突变的肿瘤的靶向治疗药物。
索拓拉西布(Sotorasib)效果怎么样
索拓拉西布共价结合到仅存在于不活跃的gdp结合构象中的开关II区域的一个口袋上，将KRASG12C捕获在不活跃状态并抑制KRAS致癌信号CodeBreaK100试验的1期部分，包括KRAS p.G12C突变的预处理晚期实体瘤患者，显示出sotorasib单药治疗令人鼓舞的安全性和有效性，并且在nsclc患者亚组中观察到特别有希望的抗癌活性。
在一项一期研究中，索拓拉西布在KRAS p.g12c突变晚期实体瘤患者中显示出抗癌活性，在非小细胞肺癌(NSCLC)患者亚组中观察到特别有希望的抗癌活性。
在126例入选患者中，大多数(81.0%)既往均接受过铂基化疗和程序性死亡1 (PD-1)或程序性死亡配体1 (PD-L1)抑制剂。根据中心回顾，124例患者在基线时有可测量的疾病，并对其反应进行了评估。46例中4例(3.2%)患者有完全缓解，42例(33.9%)患者有部分缓解。中位缓解持续时间为11.1个月。中位无进展生存期为6.8个月(95% CI, 5.1 - 8.2)，中位总生存期为12.5个月(95% CI, 10.0到无法评估)。根据PD-L1表达、肿瘤突变负荷和STK11、KEAP1或TP53共发生突变定义的亚组观察应答。
在这项2期试验中，索拓拉西布治疗在既往治疗KRAS p.g12c突变NSCLC患者中获得了持久的临床获益。
索拓拉西布(Sotorasib)副作用
125例(99.2%)患者发生任何级别的不良事件，最常见的不良事件为腹泻(64例[50.8%])、恶心(39例[31.0%])、疲劳(32例[25.4%])、关节痛(27例[21.4%])、天冬氨酸转氨酶水平升高(27例[21.4%])和丙氨酸转氨酶水平升高(26例[20.6%])。不良事件最差级别为3级53例(42.1%)，4级4例(3.2%)，5级20例(15.9%)。
共有88名患者(69.8%)报告了研究者认为与治疗相关的任何级别的不良事件(治疗相关不良事件)。治疗相关不良事件最差级别为3级25例(19.8%)，4级1例(0.8%，肺炎和呼吸困难)；无5级治疗相关不良事件报道。28例(22.2%)患者因治疗相关不良事件导致剂量调整(剂量中断、减少或两者同时发生)，9例(7.1%)患者停止治疗。导致剂量调整的最常见的治疗相关不良事件为腹泻(10例[7.9%])、天冬氨酸转氨酶水平升高(10例[7.9%])、丙氨酸转氨酶水平升高(9例[7.1%])、血液碱性磷酸酶水平升高(3例[2.4%])和恶心(3例[2.4%])。
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