致癌 ALK 融合的发现和 ALK 靶向疗法(如克唑替尼)的开发已经改变了 ALK 驱动癌症患者的病程，尤其是 NSCLC 患者。患者从克唑替尼或第二代抑制剂艾乐替尼或色瑞替尼中获得显着益处。然而，大多数患者总是会复发，并且复发后的治疗选择仍然有限。
在这里，我们报告了劳拉替尼(又名洛拉替尼)的临床前数据，劳拉替尼是一种下一代 ALK 抑制剂，目前正处于针对ALK 或 ROS1 融合阳性 NSCLC 的I/II 期临床试验。在各种不同的 ALK 抑制剂耐药模型中，劳拉替尼在 ALK 耐药突变中表现出广泛的活性，包括 G1202R，这是迄今为止发现的最难治性突变。G1202R 在克唑替尼耐药的情况下很少被报道，但正在成为第二代ALK抑制剂色瑞替尼或艾乐替尼的常见耐药突变。这与我们的临床前研究一致，表明 G1202R 对 1 st具有广泛的耐药性和第二代ALK 抑制剂。
尽管克唑替尼已显示出针对脑转移的临床活性，但 CNS 是克唑替尼患者的常见复发部位。CNS 对克唑替尼的耐药机制尚未得到详细研究，但一种似是而非的机制是克唑替尼无法在 CNS 区室中达到治疗浓度。与这一观点一致，一份病例报告显示，一名脑转移复发患者的脑脊液中克唑替尼水平较低。克唑替尼的脑渗透性差可能是由于 Pglycoprotein (PGP) 的高流出量。第二代 ALK 抑制剂显示出中等的 CNS 活性，包括使用克唑替尼后复发的患者。与克唑替尼类似，色瑞替尼是一种 PGP 底物，脑渗透有限，因此对色瑞替尼的反应可能反映了其效力的增强。另一方面，Alectinib 不是 PGP 底物，并且与 52% 的颅内反应率相关。尽管如此，接受色瑞替尼或艾乐替尼治疗的患者仍会因脑转移而复发，这突出表明需要一种更有效的抑制剂，增加 CNS 可用性，理想情况下，它不是 PGP 的底物。劳拉替尼(又名洛拉替尼)经过专门设计和优化，可有效穿透 BBB，因此它在多个临床前物种中显示出约 30% 的 CNS 可用性。我们成功地模拟了小鼠模型的临床情况，并表明 ALK 融合肿瘤在生长 subQ 时对克唑替尼敏感，而在脑实质中生长时则具有耐药性。此外，在我们的小鼠脑转移模型中，劳拉替尼(又名洛拉替尼)显示出优于艾乐替尼复发后的疗效。在我们的临床前研究中，劳拉替尼以远低于 MTD 的剂量使颅内肿瘤消退。
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