间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排阳性 (ALK-p) 晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗仍然是一个挑战。我们比较了劳拉替尼/洛拉替尼和艾乐替尼在 ALK-p ALK 抑制剂初治晚期 NSCLC 患者(总体参与者以及亚洲和非亚洲亚组)中的安全性和有效性。结果显示，在整个参与者组中，劳拉替尼和艾乐替尼的疗效在无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)方面没有显着差异。尽管在亚洲亚组中，劳拉替尼或艾乐替尼治疗后的 PFS 没有显着差异，但在非亚洲亚组中，劳拉替尼对 PFS 的反应明显优于艾乐替尼。在整个参与者组中，劳拉替尼组的 3 级或更高级别不良事件发生率明显高于艾乐替尼组。
过去十年在分子生物学领域进行的研究为更好地理解非小细胞肺癌 (NSCLC) 发生和发展的分子机制做出了重大贡献。3–5% 的 NSCLC 患者携带间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因融合，最常见的基因融合是棘皮动物微管相关蛋白样 4-ALK (EML4- ALK )。
艾乐替尼是一种 ALK 抑制剂，具有苯并 [b] 咔唑骨架，与其他ALK 抑制剂(如克唑替尼和色瑞替尼)相比，对 ALK 具有高度选择性。艾乐替尼的 ALEX 和 J-ALEX III 期研究结果显示，艾乐替尼显着延长了无进展生存期 (PFS)(与克唑替尼相比)，并且艾乐替尼的 3 级或更高级别不良事件的发生率低于艾乐替尼克唑替尼。基于这些结果，美国 (US) 国家综合癌症网络 (NCCN) 指南和日本肺癌实践指南推荐艾乐替尼作为 ALK-p 晚期 NSCLC 的一线治疗药物 。然而，即使在对艾乐替尼有反应的患者中，耐药性也会在治疗后的几年内发展。艾乐替尼耐药性已被证明是由 ALK 基因位点的突变引起的，该突变导致 ALK 融合蛋白的构象发生变化。
第三代 ALK 抑制剂劳拉替尼/洛拉替尼于 2015 年获美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准为 NSCLC 孤儿药，2018 年获批为 ALK-p 晚期 NSCLC 的二线或三线治疗药物。 在日本，劳拉替尼于 2018 年上市，用于治疗复发或对 ALK 抑制剂耐药的 ALK-p 晚期 NSCLC。据报道，劳拉替尼对携带 ALK 突变的癌症有效，这些突变导致对 ALK 抑制剂产生耐药性，包括 G1202R 和 I1171N 突变。劳拉替尼/洛拉替尼的一个显着特点是它旨在穿过血脑屏障。这使得它对治疗 ALK-p 晚期 NSCLC 非常有效，即使是那些有 CNS 转移的。几项体内研究报告称，劳拉替尼以浓度依赖性方式减少小鼠模型中 NSCLC 脑转移的大小 。最近的一项 III 期试验报告说，与接受克唑替尼治疗的患者相比，接受劳拉替尼治疗的 ALK-p ALK 抑制剂初治晚期 NSCLC(有和没有 CNS 转移)患者的 PFS 延长。
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