致癌的 c-ros 癌基因 1 (ROS1) 融合激酶已在多种人类癌症中被发现，并且是癌症治疗的有吸引力的目标。MET/ALK/ROS1 抑制剂克唑替尼(Xalkori，PF-02341066)在 ROS1 融合阳性非小细胞肺癌中显示出有前途的临床活性。然而，新出现的临床证据表明，患者可以通过获得 ROS1 激酶的次级点突变而产生耐药性。在这项研究中，我们表征了洛拉替尼(Lorlatinib)的 ROS1 活性，洛拉替尼是一种新型、可口服、CNS 渗透剂、ATP 竞争性 ALK/ROS1 小分子抑制剂。
在体外，洛拉替尼对致癌 ROS1 融合表现出亚纳摩尔细胞效力，并抑制克唑替尼难治性 ROS1 G2032R突变和 ROS1 G2026M看门人突变。与克唑替尼和第二代 ALK/ROS1 抑制剂色瑞替尼和艾乐替尼相比，洛拉替尼对 ROS1 激酶的抑制活性显着提高。洛拉替尼-ROS1 激酶复合物的晶体结构揭示了有助于高亲和力结合的有利相互作用。
在体内，洛拉替尼(Lorlatinib)在表达 FIG-ROS1、CD74-ROS1 和 CD74-ROS1 G2032R的肿瘤模型中表现出显着的抗肿瘤活性突变。此外，洛拉替尼在 FIG-ROS1 胶质母细胞瘤的基因工程小鼠模型中表现出抗肿瘤活性。总之，我们的结果表明洛拉替尼具有治疗 ROS1 融合阳性癌症的潜力，包括那些需要具有 CNS 穿透特性的药物的癌症，以及克服由 ROS1 突变驱动的克唑替尼耐药性的癌症。
ROS1 是一种独特的受体，其激酶结构域在系统发育上与间变性淋巴瘤激酶/淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶 (ALK/LTK) 和胰岛素受体 (INSR) RTK 家族相关 (20)，表明这些受体的酪氨酸激酶抑制剂可能对 ROS1 具有交叉活性。最近一项 I/II 期临床试验旨在评估 ALK/间充质上皮细胞转化因子 (MET)/ROS1 抑制剂克唑替尼在 ROS1 融合阳性肺癌患者中的安全性和有效性，结果令人鼓舞 (21 ,22 )。然而，与许多分子靶向激酶抑制剂的临床经验一致，一部分接受克唑替尼治疗的 ROS1 融合激酶阳性癌症患者在 ROS1 激酶结构域内获得了赋予耐药性的突变。因此，显然需要开发新药来克服克唑替尼耐药性。
洛拉替尼(Lorlatinib)旨在穿透血脑屏障，并显示出 30-40% 的大脑药物暴露与大鼠的血浆浓度。与这些属性一致，我们证明在 FIG-ROS1 驱动的转基因胶质母细胞瘤小鼠模型中用洛拉替尼治疗 7 天后肿瘤显着消退。洛拉替尼穿透血脑屏障并缩小 FIG-ROS1 胶质瘤肿瘤的能力使其成为治疗 ROS1 融合驱动的脑损伤的有吸引力的候选药物。这一结果，连同其出色的 ROS1 效力和抑制耐药 ROS1 突变的能力，支持洛拉替尼在 ROS1 阳性 NSCLC 和胶质母细胞瘤中的临床评估，包括因获得性 G2032R 突变和脑转移。
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