Capmatinib (INC280，卡马替尼)是一种口服的atp竞争性MET抑制剂。在MET驱动的小鼠肿瘤模型中，Capmatinib被证明对MET具有强效和高度特异性，其选择性是其他人类激酶的10000倍以上，并且可以抑制MET依赖的肿瘤细胞增殖和肿瘤生长。在具有多种MET激活机制(包括MET外显子14改变)的细胞系或患者来源的异种移植物模型中观察到显著的抗肿瘤活性。值得注意的是，在MET激活与其他致癌改变(如EGFR突变)共同发生的模型中，卡马替尼和EGFR TKIs联合使用可增强抗癌活性。
在Frampton等人的初步报告中，两名MET外显子14突变的NSCLC患者对capmatinib表现出部分反应。这些患者被纳入一项I期开放标签、剂量递增研究(NCT01324479)，以评估capmatinib的安全性和耐受性，推荐剂量为400mg(片剂)或600mg(胶囊)，每日两次，用于晚期MET失调NSCLC患者。在MET GCN 6和/或METex14突变的患者中观察到具有临床意义的抗肿瘤活性。在MET外显子14突变的4例患者中，有3例观察到肿瘤反应，其中1例证实完全缓解。重要的是，在这个I期试验中，capmatinib具有可接受的安全性。最常见的与药物相关的3级或4级ae是恶心、外周水肿和疲劳，发生在4%的患者中。
II期GEOMETRY mono-1 (NCT02414139)是一项多中心、非随机、开放标签、多队列、2期研究，评估卡马替尼(400 mg口服，每日2次)在EGFR野生型和alk阴性MET改变(包括MET外显子14突变或MET扩增)的NSCLC患者中的疗效。患者根据MET状态和以前的治疗线被分配到队列中。主要终点是由盲法独立审查委员会(BIRC)评估的ORR，次要目标包括反应持续时间(DoR)、PFS、OS和安全性。来自队列4和5b的初步结果，包括MET外显子14突变患者(无论MET扩增状态/基因拷贝数)，分别接受全身治疗(未使用先前的MET抑制剂)或初治的患者，显示初治患者的ORR和PFS高于预处理患者。在两个队列中都观察到快速和持久的反应。Capmatinib也显示出显著的颅内活性和良好的安全性，大多数ae为1/2级。最常见的与治疗相关的不良反应是外周水肿、恶心、血肌酐升高和呕吐。
2020年5月6日，基于这些阳性结果，FDA加速批准了卡马替尼 (TABRECTA, Novartis)用于肿瘤具有MET外显子14跳变的转移性NSCLC成人患者，并批准了FoundationOne CDx检测(Foundation Medicine, Inc.)作为capmatinib的伴随诊断。
最近，GEOMETRY mono1研究的最终结果已经发表，并显示该药物在这个分子定义的非小细胞肺癌亚群中具有强大的抗肿瘤活性。在MET外显子14跳过突变的NSCLC患者中，治疗前患者的ORR为41%，DoR为9.7个月。在初治患者中，ORR和DoR分别为68%和12.6个月。此外，未接受过先前治疗的患者(12.4个月)的中位PFS比先前接受过治疗的患者(5.4个月)有所改善。由独立神经放射学审查委员会评估的13例患者中，共有12例颅内疾病得到控制，其中7例颅内反应。根据导致MET外显子14跳变的基因改变类型或MET扩增共现的基因改变类型，未观察到对capmatinib的反应有显著差异。在这项研究中，卡马替尼在MET扩增和GCN≥10的NSCLC患者中也显示出活性证据，尽管其作用程度低于MET外显子14改变的患者。接受过治疗的患者ORR为29%，未接受过治疗的患者ORR为40%。值得注意的是，这些研究队列中的大多数患者都是男性，并且有吸烟史。这些最终结果证实了良好的安全性，主要显示1/2级和可逆的不良事件;其中最常见的是外周水肿、恶心、呕吐和血肌酐水平升高。更多卡马替尼信息可添加下方康安顾问微信咨询：
