目前，绝大多数关于劳拉替尼(Lorlatinib)耐药性的文献都是基于劳拉替尼用于二线或以上治疗，作为最后的手段，因为劳拉替尼(Lorlatinib)开发较晚，且能够抑制最广谱的获得性ALK突变，包括难治的溶剂前沿突变ALK G1202R。序贯使用下一代 ALK TKI出现双获得性ALK顺式突变，代表在靶耐药机制，使所有当前的ALK TKI无效。然而，所有这些劳拉替尼(Lorlatinib)耐药数据都来自既往广泛治疗的患者，如果将劳拉替尼用作一线(1L)治疗，这些数据不太可能代表ALK+ NSCLC的自然病程。临床前研究显示，ALK L1256F突变导致劳拉替尼耐药，但阿来替尼可抑制该突变。因此，基于临床前研究，阿来替尼或许能够克服1L劳拉替尼耐药。
ASCO 2022呈现了来自CROWN试验的劳拉替尼和克唑替尼进展后的治疗。总体而言，在33例劳拉替尼治疗后疾病进展的患者中，36.3%的患者后续接受了阿来替尼治疗，27.2%接受了阿来替尼以外的ALK TKI治疗，36.3%接受了化疗联合或不联合免疫治疗或抗血管生成药物作为第一治疗选择。另一方面，在103例接受了克唑替尼治疗的患者中，93.2%的患者接受了ALK TKI治疗，以阿来替尼和布格替尼为主。劳拉替尼进展后的ALK TKI总缓解率(ORR2)为28.6%(95% CI：11.3–53.3)，高于克唑替尼进展后的ALK TKI ORR2 15.6%(95% CI：9.0–24.5)。化疗ORR2相似，分别为16.7%(95%CI：2.1–48.4)(劳拉替尼后)和14.3%(95%CI：0.4–57.9)(克唑替尼后)。
重要的是，劳拉替尼(Lorlatinib)后PFS2显著长于克唑替尼后PFS2(HR = 0.45;95% CI：0.298–0.672)，克唑替尼后中位PFS2为39.6个月，而劳拉替尼后中位PFS2未达到。劳拉替尼进展患者的3年PFS2率为74.0%，而克唑替尼为51.7%。
尚未报告三种主要进展后治疗方案(阿来替尼、阿来替尼以外的TKI和化疗)对PFS2的贡献。阿来替尼与阿来替尼以外的ALK TKI对ORR2的贡献也没有报道。尽管如此，CROWN更新的PFS2数据应该可以稍微改变临床医生出于使用劳拉替尼后缺乏后续治疗选择的考虑，而不将劳拉替尼(Lorlatinib)用于ALK+ NSCLC 1L治疗的状况，基于ORR2.劳拉替尼后ALK TKI优于化疗方案。更多信息可添加下方康安顾问微信咨询：
