第三代ALK抑制剂劳拉替尼/洛拉替尼已被证明对第一代或第二代ALK抑制剂获得性耐药的患者有效。但靶向药都有耐药性，劳拉替尼/洛拉替尼的耐药原因有哪些呢?目前，对第一/二代ALK抑制剂的耐药机制已经有了一些发现，如ALK继发性突变、ALK基因扩增和旁路信号激活(包括KRAS突变、EGFR突变、KIT扩增和EGFR 磷酸化水平升高)。然而，对洛拉替尼获得性耐药机制的报道很少。
最近，日本学者报告了一例ALK阳性肺腺癌患者，在脑转移治疗期间对洛拉替尼产生了获得性耐药，组织学转化为鳞状细胞癌(简称鳞癌)伴MET扩增。同时，研究者对以往ALK抑制剂耐药机制的文献进行了汇总分析。
病例报告
患者，58岁，女性，无吸烟史。2011年诊断为肺腺癌T1aN3M0 ⅢB期。随后患者接受了同步放化疗(顺铂加长春瑞滨，胸部放疗 60Gy，分30次完成)。3个周期后计算机断层扫描(CT)显示部分缓解。然而，CT发现1级放射性肺炎，于是停止了进一步巩固化疗。CT动态监测肺癌病灶和放射性肺炎变化，未采取任何治疗。
4个月后，CT显示放射性肺炎有所改善，但出现疾病进展。继而接受培美曲塞13个周期，多西他赛5个周期和吉西他滨6个周期。因磁共振成像(MRI)发现脑部多发转移，给予伽玛刀放疗。
转机出现了。2012年，日本批准和开展了ALK重排试验。通过荧光原位杂交(FISH)检查，患者的肺癌标本发现ALK重排，随后接受克唑替尼作为五线治疗 21个月。
由于胸部病灶和脑转移进展，患者接受艾乐替尼治疗 27个月，色瑞替尼治疗3个月，培美曲塞联合贝伐珠单抗3个周期，伽玛刀治疗7次。
由于脑转移进展，患者接受洛拉替尼作为九线治疗。开始治疗的4个月内，脑转移得到控制。期间，由于出现3级水肿和2级周围感觉神经病变，需要减低剂量和暂时停药。
因MRI显示右颞叶转移灶增大，伴有严重的脑实质水肿，为了缓解症状，切除了肿瘤，患者偏瘫得到了改善。
组织病理检查显示，患者脑转移组织样本中的癌细胞由腺癌转化为鳞癌。采用 Oncomine Dx Target Test(赛默飞世尔科技)进行包含 46 个癌基因的二代测序(NGS) ，未发现 ALK 或其他致癌基因的二次突变。
用FISH方法分别评估标本在确诊时和洛拉替尼耐药后的MET扩增情况。结果显示，在确诊时的样本中，部分细胞观察到MET扩增，但在洛拉替尼耐药后的样本中MET扩增明显增加。
患者在切除脑部肿瘤后恢复洛拉替尼治疗，直到 MRI 证实中枢神经系统发生进展。
近年来有两项研究报道了洛拉替尼的耐药机制。一项研究报道了5例ALK阳性肺癌患者，其中2例发现类似上皮间质转化(EMT)介导的耐药，2例发现ALK复合突变介导的耐药，1例发现NF2双等位基因的功能缺失。
本文中ALK阳性案例，女性、无吸烟史，进展后基线 ALK重排没有变化，除了鳞癌转化外，还发现MET 扩增。ALK抑制剂，特别是劳拉替尼/洛拉替尼的耐药机制可能是多重和复杂的。该病例也强调ALK阳性患者在病情进展后重新进行组织检查和多种方法检测(包括FISH等)的重要性。另外，该例在洛拉替尼治疗后，出现鳞癌转化合并MET扩增，在这种情况下，使用仅抑制一种耐药机制的分子靶向药物可能很难克服耐药性。更多信息可添加下方康安顾问微信咨询：
