ROS1重排的NSCLC患者接受ROS1靶向治疗后显示出良好的疾病控制，但获得性耐药不可避免。特别值得关注的是ROS1 L2086F激酶结构域突变，该突变对除卡博替尼之外的所有已知ROS1-TKI均具有难治性。本文报告了1例携带ROS1重排伴ROS1 F2004V和 L2086F耐药突变的转移性NSCLC患者，使用洛拉替尼(劳拉替尼)和卡博替尼联合治疗后，影像学显示疾病缓解。此外，洛拉替尼和卡博替尼联合治疗后，患者获得显著的临床改善和良好的耐受性。
1例携带ROS1重排的NSCLC患者，获得性F2004V和L2086F耐药突变，使用洛拉替尼(劳拉替尼)联合卡博替尼治疗，患者达到了显著的影像学缓解。ROS1 L2086F是一种新型激酶结构域突变，是洛拉替尼获得性耐药的机制之一，对除卡博替尼之外的所有已知的ROS1-TKI均具有难治性。本文是首例报道对卡博替尼和洛拉替尼联合治疗具有良好耐受性的报告。
洛拉替尼(劳拉替尼)是一种高效的第三代TKI，目前被推荐用于克唑替尼、恩曲替尼或塞瑞替尼治疗疾病进展后，携带ROS1重排的晚期NSCLC患者。Lin等人最近的一项研究描述了ROS1阳性肿瘤对洛拉替尼的耐药机制，其中许多涉及特异性ROS1激酶结构域突变，最常见的是G2032R(32%)，其次是L2086F(11%)。ROS1 L2086F是由氨基酸17上的苯丙氨酸残基被亮氨酸取代引起的。对ROS1 L2086F突变体进行的结构建模表明，ROS1受体发生构象变化，导致洛拉替尼和其他I型TKIs的结合受到空间干扰。因此，携带该突变的肿瘤对几乎所有ROS1-TKI均具有难治性，即使在较高的药物浓度下也是如此。临床前研究表明，洛拉替尼、克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼、他雷替尼和瑞普替尼对这种突变均无效，半抑制浓度(IC50)远超过200 nmol/L。布格替尼的IC50值较低(IC50为159.3 nmol/L)，与ROS1野生型(IC50为9.4 nmol/L)相比，其效力仍低17倍。卡博替尼，II型TKI，是唯一对L2086F突变表现出强效的药物，IC50为3.6 nmol/L。根据这一数据，1例使用洛拉替尼治疗后发生疾病进展，并携带获得性ROS1 L2086F耐药突变的患者接受了卡博替尼单药治疗，疾病控制持续了近11个月。
在本文病例中，根据2个观察结果决定继续洛拉替尼(劳拉替尼)和卡博替尼联合治疗。首先，既往研究提示，ROS1 F2004位点的替换对II型ROS1抑制剂的敏感性较低，但对某些I型ROS1抑制剂敏感。特别是ROS1 F2004V突变已被证明对卡博替尼高度耐药。鉴于这些发现，选择继续使用洛拉替尼和卡博替尼治疗。据报道，在洛拉替尼和他雷替尼治疗疾病进展后，卡博替尼单药治疗ROS1 L2086F，但从未对卡博替尼治疗ROS1双靶点突变进行研究探索。在洛拉替尼和卡博替尼开始用药之前，F2004V突变丰度较低，对此有三个合理的解释。首先，ROS1 F2004V克隆株通过持续使用洛拉替尼得到适当抑制。其次，由于培美曲塞维持治疗时检测到的F2004V亚克隆水平很低，因此铂类双药化疗的效应可能消除了F2004V亚克隆。第三，ROS1 F2004V突变可能反映了低于ctDNA检测阈值的骨内发生的亚克隆事件。
决定继续使用洛拉替尼(劳拉替尼)联合卡博替尼治疗的第二个原因是本文患者患有已知的经洛拉替尼控制的颅内转移。卡博替尼治疗ROS1 NSCLC的颅内活性仅在4例克唑替尼治疗进展的ROS1阳性NSCLC患者的单一病例系列中有描述。在该系列中，4例患者中有2例在接受卡博替尼治疗之前有颅内疾病，并且这2例患者的最佳影像学缓解均为疾病稳定。在转移性肾细胞癌患者中，卡博替尼的颅内缓解率为55%。
本文研究结果可能有助于指导ROS1-TKI的序贯治疗，II型TKI(如卡博替尼)对L2086F耐药突变具有潜在作用。迫切需要开发新的、选择性的II型ROS1抑制剂，以对抗ROS1激酶结构域耐药突变。最后，识别对II型TKI敏感性较低的共存耐药突变至关重要，因为这可能需要I型和II型ROS1-TKI联合治疗。更多信息可添加下放康安顾问微信咨询：
