索拉非尼(sorafenib)是一种口服多激酶抑制剂，已被广泛探索用于治疗急性髓系白血病(AML)和FLT3内部串联重复(FLT3-ITD)突变患者。最近有研究显示，索拉非尼(sorafenib)对无FLT3突变的患者也有效，包括AML和急性淋巴细胞白血病(ALL)患者。此外，在动物模型中已经证明索拉非尼能够穿过血脑屏障(BBB)。最近，有研究报道了1例中枢神经系统(CNS)复发的FLT3-ITD阴性AML患者应用索拉非尼单药治疗后病情改善。研究者进行的前瞻性和回顾性研究表明，索拉非尼(sorafenib)联合常规疗法对出现髓外复发的FLT3-ITD AML患者，包括异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后出现CNSL的患者有效。基于此，研究者进行了一项开放标签、多中心II期临床试验，以评估索拉非尼联合常规疗法治疗AL和难治性CNSL患者的疗效和安全性。
研究最终纳入26例患者，中位年龄为34岁(范围为18-62岁)。其中AML患者20例(3例APL，17例非APL)，ALL患者6例。入组时，17例患者患有孤立性CNSL，7例为血液学复发，2例为非CNS髓外复发(球后组织，n=1;睾丸，n=1)。在最初诊断时，26例入组患者中有8例在骨髓(BM)中发现FLT3-ITD突变。在诊断难治性CNSL时，3例患者在BM和脑脊液(CSF)中均检测到FLT3-ITD突变。15例患者在最初诊断和诊断难治性CNSL时为FLT3-ITD阴性。患者特征如表1所示。
疗效分析
在接受索拉非尼(sorafenib)治疗后中位时间为1.4个月(范围，0.5-1.8个月)时，21例患者达到CR，2例达到PR，3例在治疗8周后仍为NR，并死于白血病进展。8周内患者的CR率和ORR分别为80.8%(95%CI，62.1%-91.5%)和88.5%(95%CI，71.0%-96.0%)。15例FLT3-ITD突变阴性的患者中，12例达到CR，1例达到PR，2例在治疗8周内为NR。
在17例孤立性CNSL患者中，15例达到CNSR，1例(No.24)达到PR，1例(No.17)治疗无效，进展为血液学复发，并死于白血病进展。7例血液学复发患者进行了全身化疗，其中4例达到CR，1例达到PR(No.3)，2例NR患者(No.4和No.6)死于白血病进展。在接受索拉非尼联合放疗和全身化疗后，2例非CNS髓外复发的患者达到CR。治疗8周后，在14例诊断难治性CNSL时存在影像学异常的患者中，有11例异常消失，2例有所改善，1例无改善，部分患者MRI影像学变化见图2.
对于接受索拉非尼(sorafenib)维持治疗的23例CR患者，索拉非尼维持治疗的中位持续时间为11.3个月(范围，4.2-18.6个月)。在统计分析(2021年6月30日)时，23例患者中有3例(13.0%)出现白血病复发，包括2例血液学复发(NO.5和NO.7.最终死于白血病进展)，1例髓外(非CNS)复发(NO.10.达到CR并存活)。23例患者均未再次出现CNSL复发。
截至最后一次随访，20例患者存活，6例患者死亡(白血病进展，5例;慢性GVHD[cGVHD]，1例)。应用索拉非尼(sorafenib)治疗后患者的中位EFS和中位OS分别为18.8个月(范围，4.4-49.9个月)和20.1个月(范围，5.7-49.9个月)。1年和2年的EFS率分别为80.8%和75.0%，OS率分别为84.6%和76.9%。
安全性分析
由于鞘内化疗、全身化疗和放疗可能导致细胞减少，本研究未分析血液学AE。在开始应用索拉非尼治疗中位时间16天(范围，4-96天)时，14例患者(53.8%)出现治疗相关AE，包括皮肤疾病(n=7)、cGVHD(n=3)、aGVHD(n=2)、腹泻(n=1)和肝酶异常(n=1;表1)。6例患者(23.1%)出现3/4级治疗相关AE，包括中度cGVHD(n=3)、3/4级aGVHD(n=2)以及3级皮疹(n=1)。8例患者因AE调整索拉非尼剂量，包括剂量减少4例、剂量中断3例和停药1例。通过调整索拉非尼剂量和对症治疗，AE得到控制。除1例应用索拉非尼和DLI后出现4级aGVHD的患者(No.8)外，其余25例患者再次接受索拉非尼治疗。16例应用索拉非尼400mg，每天2次;6例应用索拉非尼200mg，每天2次;3例应用索拉非尼200mg，每天1次。在治疗难治性CNSL期间，患者未出现治疗相关死亡。1例患者(No.1)在移植后接受索拉非尼维持治疗12个月，在停止治疗31.3个月后死于严重cGVHD。
研究结论
以上研究数据表明索拉非尼(sorafenib)联合常规疗法对AL和难治性CNSL患者有效且安全。然而，本项研究是一项单臂试验，样本量较小，后续需开展大样本随机或队列研究进行进一步验证。更多信息可添加康安顾问微信咨询：
