奥希替尼/奥西替尼在临床上使用的两种主要情形：一是在初诊时，检测发现EGFR敏感突变(19del/L858R)，第一个靶向治疗药物就用奥希替尼，称为奥希替尼的一线治疗;二是确诊EGFR敏感突变的晚期肺癌后，在使用了一/二代EGFR靶向药，比如易瑞沙、特罗凯，耐药后测得T790M阳性，再改用奥希替尼，称为奥希替尼的二线治疗。
需要强调的是，奥希替尼的一线治疗，和在 T790M 阳性的二线治疗中，二者耐药机制并不完全相同。三代药物的耐药机制主要分为四类：EGFR依赖性耐药突变(靶内耐药)，EGFR非依赖性耐药突变(脱靶耐药)，组织学转化以及原因未明的耐药机制。
奥西替尼一线耐药机制
FLAURA研究纳入91名患者在接受奥希替尼治疗前和治疗后血浆样本进行NGS二代测序，研究结果如下：
1.EGFR依赖性耐药突变：一线使用奥西替尼出现耐药频率最高的是EGFR基因p.C797S发生率7%，不会出现EGFR基因T790M。除此以外还可以出现其他EGFR基因耐药点突变，如EGFR基因p.C797S突变+EGFR基因p. L718Q突变 1%、EGFR基因p. L718Q突变+20ins突变 1%、EGFR基因p.S768I突变(1%)等。
2.EGFR非依赖性耐药突变：一线奥西替尼耐药后出现旁路激活，最常见的是MET扩增15%、HER2扩增2%、ALK融合(SPTBN1~ALK)1%。同时也会引起下游信号通路改变，KRAS突变 3%(G12D/C,A146T)、PIK3CA突变7%、BRAF V600E突变3%。除此之外还有细胞周期相关变异CDK4/6扩增5%、CCNE1扩增2%、CCND扩增3%。组织学转化未出现向小细胞肺癌(SCLC)或肺鳞癌(SqCC)的转化。
奥西替尼二线耐药机制
1.EGFR依赖性耐药突变：①在接受奥希替尼作为二线治疗的进展期患者中，阴影部分大约有49%的患者丢失了T790M突变。②EGFR获得性耐药突变为21%，EGFR C797X(包括C797S或C797G)占比15%，并且T790M耐药一直存在，当与T790M 突变同时存在，所有C797X都是顺式结构。其它EGFR获得性耐药突变L792H/F+C797S(1%)、L792H(1%)、G796S(1%)、L718Q(1%)、20ins(1%)等。
2.EGFR非依赖性耐药突变：
①MET扩增二线患者中的发病率为19%。无论T790M是否缺失，MET扩增可能都会出现。在7%的病例中，MET扩增与EGFR的三级突变C797S共同出现，并且可能与CDK6和BRAF扩增有关。
②HER2扩增在奥希替尼二线治疗耐药患者检测率为5%，HER2扩增和T790M突变是相互排斥的。在临床前的模型中，发现HER2扩增耐药对奥希替尼联合抗HER2的抗体药物偶联物(ADC)，如恩美曲妥珠单抗(TDM1)是敏感的。
③细胞周期基因改变12%，这些改变与中位PFS较短相关，即治疗效果较差。细胞周期相关基因的变化包括细胞周期蛋白D1、D2和E1基因，CDK4/6基因，CDKN2A基因等。这些基因的改变可能会影响患者对奥希替尼治疗的反应。
④信号通路的改变，奥希替尼治疗的患者中，PIK3CA扩增或者突变(如E454K、E542K、R88Q、N345K、E418K)还是PTEN的丢失都是奥希替尼的耐药机制，这些机制在患者中的比例为4-11%。PIK3CA突变常常与其他致癌基因突变共存。在携带PIK3CA和EGFR共突变的患者中，经过EGFR TKI单药治疗后，临床结果没有显著差异。迄今为止，针对PIK3CA突变的靶向治疗尚未显示出临床疗效。
⑤致癌基因融合(FGFR3、RET、NTRK)，涉及到基因的染色体重排或融合事件是奥希替尼治疗的耐药机制之一，主要出现在二线治疗中(占4%)。MATCH-R研究验证了多种与RET、FGFR3、MET、BRAF、ALK和NTRK1相关的基因融合事件。一些已确定的致癌融合，如CCDC6–RET、AGK-BRAF、CAV1-MET、EML4-ALK、FGFR3-TACC3、GOPC-ROS1.TPM3–NTRK1被认为可以介导奥西替尼耐药性。
⑥二线奥希替尼治疗的病例中，不论是否存在T790M突变，约有3%的病例发现了BRAF V600E突变。
⑦组织学转变，奥西替尼治疗进展的患者中，有2-15%的患者发生了从NSCLC向肺鳞癌(SCC)或小细胞肺癌(SCLC)的组织学转化。RB1和TP53的完全失活与肺腺癌中从NSCLC转化为SCLC的风险增加相关，表明这两种突变在SCLC转化中有预测价值。失活的RB1和TP53的情况下，需要通过组织活检确定组织学类型。另外，奥西替尼耐药性的机制之一是上皮间质转化(EMT)，与NF-κB和TGFβ2相关。 更多信息可添加康安顾问微信咨询：
