阿达格拉西布Adagrasib是一种口服、高选择性、小分子、KRAS G12C共价抑制剂。我们报告了阿达格拉西布Adagrasib在非小细胞肺癌、结直肠癌和其他携带KRAS G12C突变的实体瘤中的I/IB期研究结果。
使用加速滴定设计，患有晚期KRAS G12C突变实体瘤的患者接受阿达格拉西布Adagrasib150mg口服每天一次、300mg每天一次、600mg每天一次、1,200mg每天一次或600mg口服每天两次的治疗，当观察到预定的毒性程度或达到阿达格拉西目标暴露量时，转变为修改后的毒性概率区间设计。评估了安全性、药代动力学和临床活性。
25名患者入组并接受了至少一剂阿达格拉西布Adagrasib。基于安全性、耐受性和观察到的药代动力学特性，推荐的II期剂量(RP2D)为600mg，每天两次。没有正式定义最大耐受剂量。中位随访时间为19.6个月后，15例可评估RECIST评估的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中的8例（53.3%；95%CI，26.6至78.7）接受600mg每天两次的治疗，达到了确认部分响应。中位缓解持续时间为16.4个月（95%CI，3.1至不可估计）。中位无进展生存期为11.1个月（95%CI，2.6至不可估计）。两名KRAS G12C患者之一-每天两次600mg治疗的突变结直肠癌取得了部分缓解（缓解持续时间为4.2个月）。在RP2D中，最常见的治疗相关不良事件（任何级别）是恶心（80.0%）、腹泻（70.0%）、呕吐（50.0%）和疲劳（45.0%）。最常见的3-4级治疗相关不良事件是疲劳(15.0%)。阿达格拉西布Adagrasib600mg每天两次对于携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者具有良好的耐受性并表现出抗肿瘤活性。
