根据临床前数据，我们假设低剂量化疗（治疗剂量的10%）联合全剂量PARP抑制剂可以提高疗效和耐受性。在这项I期剂量递增研究中，BRCA正常的晚期恶性肿瘤患者被分配至他拉唑帕尼talazoparib/替莫唑胺或他拉唑帕尼talazoparib/伊立替康治疗组。
在替莫唑胺/伊立替康剂量递增之前，他拉唑帕尼talazoparib的剂量从每日500mcg递增至1mg。替莫唑胺的起始剂量为第1至5天口服25mg/m2/天，伊立替康为第1和15天静脉注射25mg/m2/天。该试验的主要目标是安全性和耐受性、剂量限制性毒性。DLT）和最大耐受剂量（MTD）。
在入组的40名患者中，18名（平均：7次既往治疗）接受他拉唑帕尼talazoparib+替莫唑胺治疗，22名患者接受他拉唑帕尼talazoparib+伊立替康治疗。双臂的DLT均为血液学不良事件，但所有血液学不良事件均通过治疗中断和/或减少他拉唑帕尼talazoparib剂量而得到解决。MTD为他拉佐帕尼1mg+替莫唑胺37.5mg/m2和他拉佐帕尼1mg+伊立替康37.5mg/m2。他佐帕利+替莫唑胺组有4例部分缓解，他佐帕利+伊立替康组有5例部分缓解，缓解率为23%(9/40)。他佐帕利+替莫唑胺/伊立替康的药代动力学特征与他佐帕利单药治疗相似。反应独立于同源重组(HR)状态和HR缺陷评分。
这些结果表明，他拉唑帕尼talazoparib与低剂量替莫唑胺或伊立替康的耐受性相当好，并且在多种癌症中表现出临床活性。talazoparib联合或不联合低剂量化疗的随机试验正在进行中，用于治疗小细胞肺癌和卵巢癌。
