为了评估Venetoclax维奈托克与LDAC的联合治疗，进行了一项涉及25个国家的多国随机安慰剂对照3期研究，将患者以2:1的比例分配给Venetoclax维奈托克加LDAC或安慰剂加LDAC治疗。添加Venetoclax维奈托克后观察到死亡风险降低25%，这表明Venetoclax维奈托克加LDAC与中位OS具有临床意义的改善相关（7.2个月与4.1个月）。尽管有这一发现，主要终点仍未达到（HR，0.75；95%CI，0.52-1.07；P=.11)在计划分析时。据观察，随机组之间基线特征的一些不平衡（继发性AML、既往血液病相关的继发性AML和细胞遗传学风险差），以及中位OS时间之前维奈托克组中行政审查的增加，可能影响了的分析。为了评估不平衡对基线特征的影响，进行了事后多元Cox比例风险分析；该分析表明，在控制基线预后因素（AML类型、细胞遗传学风险、ECOG表现状态和年龄）时，与安慰剂相比，venetoclax在OS方面增加了显着的临床益处。由于行政审查的患者数量较多，试验入组工作最近仍在进行中。在预先计划的OS分析前4个月，对分析时仍存活的患者进行行政审查的情况在Venetoclax维奈托克加LDAC组中比安慰剂加LDAC组更频繁发生（17名[12%]患者vs4名[6%]患者）前6个月）。然而，一项对患者进行额外6个月随访的长期分析表明，大多数患者在双臂中均超过中位OS时间进行审查，结果表明，venetoclax组中位OS时间出现了具有临床意义的增加，HR0.70(95%CI,0.50-0.99)和标称值P值为0.04。与这些发现一致，所有次要终点也都强烈支持基于维奈托克的组合，包括更高的反应率、更早的缓解、增加的输血独立性和更长的EFS。缓解的实现和延长是AML患者生活质量的关键决定因素。与此相一致的是，venetoclax组中较高的缓解率和输血独立性以及中位OS的增加与患者报告的结果（例如疲劳和生活质量）的显着改善相关。
Venetoclax维奈托克加LDAC具有良好的耐受性和可控性，Venetoclax维奈托克组患者的治疗暴露时间更长（中位数为4个周期，安慰剂加LDAC组为2个周期）。尽管Venetoclax维奈托克组的血液学AE略有增加，但导致治疗停止的AE发生率（24%vs25%）以及肺炎（13%vs10%）或脓毒症等严重AE发生率（每组6%））在venetoclax加LDAC和安慰剂加LDAC之间几乎分别相同。尽管Venetoclax维奈托克组中3级以上出血事件的发生率较高（11%vs7%），但Venetoclax维奈托克组和安慰剂组致命出血事件的发生率相似（分别为1.4%和1.5%）。Venetoclax维奈托克联合LDAC的安全性是治疗老年或身体状况不佳的AML患者的一个令人放心的因素.
由于同时使用维奈托克与强或中度CYP3A抑制剂会增加维奈托克暴露量，因此研究方案前瞻性地建议在与这些抑制剂共同给药时修改维奈托克剂量。药代动力学分析表明，在同时接受中度或强效CYP3A抑制剂时，推荐的维奈托克剂量调整导致维奈托克暴露量与患者未接受这些抑制剂时的暴露量相当，支持本研究中使用的剂量修改方案。
这项研究纳入了具有挑战性的AML人群，其中近60%的患者年龄≥75岁，并且高比例的患者患有继发性疾病(38%)、既往接受过HMA治疗(20%)、细胞遗传学风险较低(32%)和TP53突变（15%），这是与AML预后不良相关的已知因素。尽管与之前的Venetoclax维奈托克加LDAC1b/2期研究（21%[17/82]）相比，当前研究中达到MRD值<0.1%的患者比例似乎较低（6%[143人中的8人]）。所有患者），262期和3期研究的MRD评估无法直接比较；在本研究中，确认CR后不需要进行骨髓MRD评估（与2期研究相反）。因此，2期研究可能更能准确地捕捉CR/CRi患者随时间推移所获得的更深层次的反应。在我们最近的1b/2期研究中，在82名初治老年AML患者中联合使用Venetoclax维奈托克和低剂量阿糖胞苷，实现了CR/CRi缓解(54%)，首次缓解中位时间较短（1.4个月）。在CR/CRi人群中，所有患者的中位缓解持续时间为8.1个月，中位OS为10.1个月。有趣的是，观察到超过18个月的生存平台期，约25%的患者表现出延长且持续的长期生存。对于NPM1（中位OS，未达到）和IDH1/2突变AML（中位OS，19.4个月）的患者亚组，生存结果尤其有希望。
在当前的研究中，venetoclax维奈托克组的疾病缓解效果显着，CR/CRi率为48%（包括27%CR率），而安慰剂组仅为13%。Glasdegib加LDAC也可用于一线AML治疗，最近显示CR/CRi率为27%。Venetoclax维奈托克加LDAC在IDH突变患者中也表现良好；研究表明，使用ivosidenib治疗IDH1突变AML患者的CR/CRh率为42%，而IDH1/2突变患者接受Venetoclax维奈托克加LDAC治疗的CR/CRi率为57%。此外，本研究中观察到的CR率与之前报道的维奈托克联合阿扎胞苷的CR率(37%)一致。在这项研究中，对于中危和低危核型患者，LDAC加安慰剂的CR/CRi率分别为16%和10%，与文献中的历史缓解率相当。相比之下，接受LDAC加维奈托克治疗的患者的中危和低危CR/CRi率分别为56%和28%。
总之，与单独使用LDAC相比，在既往未经治疗的患者中，venetoclax维奈托克联合LDAC表现出良好的耐受性和可管理的安全性，以及在OS、缓解率、EFS、输血要求和患者报告结果方面具有临床意义的益处。不适合强化化疗的AML患者。快速诱导缓解和有利的获益-风险状况表明，在LDAC中添加Venetoclax维奈托克可能为不适合强化化疗的患者提供重要的治疗选择。
