替诺福韦二代(TAF)治疗慢性乙型肝炎病毒感染

　　替诺福韦二代 (TAF) 是一种新型替诺福韦前药，通过比富马酸替诺福韦二吡呋酯 (TDF) 更有效地细胞内递送活性代谢物替诺福韦二磷酸酯来提供增强的抗病毒效力并降低全身毒性。在乙型肝炎 e 抗原 (HBeAg) 阳性或阴性感染患者的两项随机、双盲、多国 III 期试验中，TAF 25 mg 在实现乙型肝炎的主要疗效结果方面不劣于 TDF 300 mg 48 周时病毒 (HBV) DNA 水平 < 29 IU/ml，并且与基于 AASLD（美国肝病研究协会）标准的丙氨酸转氨酶 (ALT) 正常化率较高有关。TAF 耐受性良好，不良事件发生率低，与 TDF 相当。与接受 TDF 的患者相比，接受 TAF 的患者的估计肾小球滤过率 (eGFR) 下降显着更低，并且 TAF 组的髋部和脊柱骨矿物质密度损失显着更低。这些趋势一直持续到第 96 周。慢性 HBV 长期治疗的要求凸显了这些疗效和安全性趋势的重要性，但它们真正的临床相关性尚未确定，需要进一步的长期随访和真实世界研究需要临床数据。

　　两项大型跨国 III 期试验证明，TAF 对 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性慢性 HBV 感染患者的持续抗病毒疗效不劣于 TDF。最初的 48 周分析报告称，在其他次要疗效终点方面，TAF 和 TDF 组之间没有显着差异：HBsAg 血清学转换为抗 HBs 的患者比例、HBeAg 消失的患者比例和 ALT 患者的比例标准化（由中心实验室标准评估）。然而，当使用更严格的 AASLD 标准进行评估时，TAF 组中 ALT 正常化的患者比例显着降低。最近公布的 96 周数据证实了在第 48 周和此时点的疗效结果，根据中心实验室标准和 AASLD 标准，在 TAF 治疗组中观察到显着更高的 ALT 正常化率。在大多数研究时间点的两项研究中都观察到了这一发现，因此似乎是一个真实的现象。这背后的确切机制尚未确定，但最近在香港的一项大型队列研究中证实了临床意义，该研究跟踪了 21,182 名患者（10,437 名和 10,745 名没有正常 ALT（男性<30U/l，<19U/ l 在女性中）在用 TFV 或恩替卡韦抗病毒治疗后 12 个月）持续 4.0 ± 1.7 年。抗病毒治疗后 ALT 正常的患者发生肝脏事件的风险较低，6 年复合肝脏事件的累积发生率 (95% CI) 为 3.51% (3.06-4.02%)，而 ALT 正常患者为 5.70% (5.15–6.32%) 在那些没有正常 ALT 的人中 (p< 0.001)。

　　TAF 和 TDF 在两项 III 期研究中均具有良好的耐受性，在第 48 周时两个治疗组的早期停药率 (<1%) 和不良反应均较低。骨安全参数的变化很小，但有利于 TAF 优于 TDF。第 96 周的安全性结果与第 48 周的结果一致，与接受 TDF 的患者相比，接受 TAF 的患者髋部和脊柱 BMD 的下降幅度要小得多。

　　对肾脏安全性标志物的影响与 BMD 结果相似。治疗 2 年后，eGFR 降低和近端肾小管功能障碍敏感标志物的显着差异支持 TAF 对肾功能的影响小于 TDF。令人鼓舞的是，接受 TAF 的患者在治疗仅 48 周后，以及在双盲阶段结束时（第 96 )，仅在转换后 24 周，骨骼和肾脏参数就出现了显着改善。

　　考虑到长期 TDF 对肾脏和骨骼的不良影响，这些安全性结果可能与所有需要治疗的慢性乙型肝炎患者相关。鉴于最近在台湾对 180,730 名患者进行的纵向队列研究的结果表明，即使在校正了多个混杂因素之后，HBV 患者与匹配的非 HBV 对照者相比，患骨质疏松症的风险更大，因此它们尤其重要。这种改进的安全性使更广泛的 HBV 感染患者有可能从 TFV 抗病毒治疗中受益。然而，受益最大的可能是老年患者、患有肾脏疾病或骨骼疾病的合并症或危险因素的患者。

　　目前与在某些特定人群中使用替诺福韦二代（TAF）相关的数据有限。迄今为止，尚无关于妊娠期间 TAF 使用和安全性的具体人类数据，但动物研究未报告任何不利的胎儿发育影响。替诺福韦二代（TAF）与TDF一样，被美国食品和药物管理局归类为妊娠B类药物。

　　尽管 III 期肾脏安全性数据令人鼓舞，但这些研究并未纳入具有临床意义的肾功能损害（eGFR < 50 ml/min）的患者，并且大多数患者年龄在 65 岁以下，没有合并症。同样，对于失代偿或晚期肝病（Child-Pugh B 级和 C 级）患者，也没有疗效或安全性数据。正在进行进一步的研究以评估 TAF 在这些关键人群中的使用。肝移植后人群是具有肾病和骨病危险因素的重要群体。最近的一项研究评估了接受 TAF 以预防 HBV 的慢性肾病肝移植后患者的短期肾脏和骨骼安全性。维持 TDF 抗病毒预防治疗的患者按 1:1 随机分配至每天一次 TAF 25 mg 或继续使用 TDF。在这次审判中，47 名患者达到第 12 周（TAF 组 25 名，TDF 组 22 名）。平均基线 eGFR 慢性肾脏病流行病学合作 (CKD-EPI) 为 52 ml/min/1.73m253% 的患者<50 ml/min/1.73 m2。肝移植后的中位时间为 9 年。没有中断治疗。切换到 TAF 治疗导致血清肌酐水平改善的趋势（mg/dl 的中位数变化：TAF为-0.07，TDF为-0.02；p= 0.09）早在第 12 周。

　　TAF 在与旧核苷（酸）类似物相关的耐药突变患者中的疗效尚不清楚。尽管在 96 周的治疗期间，在 III 期研究中未检测到替诺福韦二代（TAF）或 TDF 耐药的证据，但极少数患者具有基线突变，表明对拉米夫定、阿德福韦或恩替卡韦耐药，并且无法获得专门针对该组的疗效数据。微信扫描下方二维码了解更多：