为了模拟不同给药方案的药物暴露,进行了许多假设。首先,研究是在未感染的动物中进行的,感染可能会改变药物浓度。例如,在沙粒病毒出血热的仓鼠模型中观察到法匹拉韦浓度降低。其次,用于提出给药方案的标准是基于EC之间的比较50在体外观察到法匹拉韦的游离血浆浓度,这可能不是核苷类似物抗病毒活性的最佳标志物。
此外,没有对组织进行PK采样以探索法匹拉韦扩散。事实上,法匹拉韦的活性形式是细胞内三磷酸代谢物,其可能呈现与母体形式不同的动力学,正如在HIV感染中观察到的其他核苷类似物一样。尽管如此,根据人外周血单核细胞的估计,细胞内三磷酸代谢物的半衰期等于2小时。尽管在流感病毒感染的MDCK细胞中发现了更高的值(5.6小时),但这些值与血浆法匹拉韦半衰期相当,其范围为2小时至6小时,如本研究和其他情况下发现的那样。
因此,活性细胞内代谢物的PK可能受到其形成速率的限制,并且可以合理地假设抗病毒活性是由法匹拉韦PK驱动的。 第三,寻找相关给药方案的标准是基于给药前药物浓度,但平均或累积暴露也可能是相关的。更一般地说,无法预测暴露 - 反应关系,并且需要对例如感染EBOV的小鼠进行PK病毒动态分析,以充分表征法匹拉韦的抗病毒活性。在这方面,病毒动力学模型教导,治疗开始的时间对于降低病毒水平至关重要,并且影响病毒复制的药物,如法匹拉韦,如果在病毒血症高峰期后施用,对病毒血症的影响将非常有限。
此外,治疗的持续时间也可能是关键的,因为以前的研究表明,用BCX4430或ZMapp治疗的EBOV感染的猕猴在激发后14天可能仍然有可检测到的病毒血症。治疗持续时间和暴露在理论上也会影响耐药性的出现。虽然到目前为止没有证据表明流感或HF病毒对法匹拉韦有耐药性,但据报道,在细胞培养中连续低水平暴露于法匹拉韦的耐药基孔肯雅突变体出现。因此,不能排除治疗持续时间,特别是如果药物浓度随着时间的推移而下降,可能会增加出现耐药性的风险。
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