达克替尼(dacomitinib)能用于儿童肿瘤患者吗

　　成人胶质母细胞瘤以及主要影响儿童的髓母细胞瘤和松果体母细胞瘤是侵袭性脑肿瘤。胶质母细胞瘤患者的生存率仍然很低。虽然髓母细胞瘤的治愈率超过 70%，但这个数字在过去几十年中一直停滞不前，幸存者仍在与严重的长期衰弱副作用作斗争。松果体母细胞瘤的预后取决于年龄，三岁以下儿童治愈的可能性很小。迫切需要更有效的分子靶向策略来治疗这些癌症。表皮生长因子受体 (EGFR) 信号传导的过度激活是几种不同类型的人类癌症的特征，包括胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤的一个子集。这为开发一套 EGFR 通路阻断剂提供了动力，包括第二代不可逆抑制剂，如达克替尼（dacomitinib）。我们开发了一个全面的药物评估流程，包括体外相互作用分析和原位异种移植小鼠模型，以解决脑肿瘤治疗药物的功效，排除可能无效的治疗方法，并优先考虑真正有益的临床试验新疗法。我们使用该系统来检查达克替尼（dacomitinib）作为单一药物或与常规化疗药物联合使用对人类成人和儿童脑肿瘤细胞系生长的影响。达克替尼在体外抑制 EGFR 或 EGFRvIII 活性在测试的所有三种肿瘤类型中，作为单一药物，胶质母细胞瘤小鼠的存活时间略有增加，这准确地预测了人类临床试验数据。对于小儿髓母细胞瘤，达克替尼作为单一药物阻断了原位异种移植物中的 EGFR/HER 信号传导并延长了中位生存期，但在与标准一线髓母细胞瘤化疗联合使用时具有拮抗作用。研究结果警告不要将达克替尼用于儿科脑肿瘤临床试验。

　　继续评估 EGFR 通路抑制剂治疗一系列不同主要肿瘤类别的潜力，特别是那些大多数与异常 ERBB 通路激活（如头颈癌）有关的肿瘤，或其他包括以以下为特征的离散亚型的肿瘤影响 EGFR 家族成员的过表达和/或突变（如非小细胞肺癌、ERBB2/HER2+ 乳腺癌、经典胶质母细胞瘤）。然而，EGFR通路抑制剂治疗小儿脑肿瘤的治疗潜力却很少受到关注。

　　我们的研究增加了研究泛 ERBB 抑制剂达克替尼（dacomitinib）治疗胶质母细胞瘤的研究，在这里我们将分析扩展到儿科脑肿瘤。我们的分析表明，该药物在所有三种测试的肿瘤类型中都抑制了体外EGFR 和 EGFRvIII 活性。作为单一药剂，在体内使用达克替尼治疗导致胶质母细胞瘤原位异种移植物小鼠的存活率有统计学意义但仅在临床上适度改善，而对于髓母细胞瘤原位异种移植物小鼠的存活率具有统计学意义但无临床相关性，因为总长度没有差异动物生存。重要的是，我们的胶质母细胞瘤数据与最近报道的 dacomitinib II 期临床试验结果高度一致，该试验用于治疗 EGFR 扩增的成人复发性胶质母细胞瘤，该试验显示单药活性有限。试验结果显示，在所有患者（有或没有 EGFRvIII）中，6 个月时无进展生存率仅为 10.6%（中位数 2.6 个月）；然而，5 名患者在 6 个月时无进展，4 名在 12 个月时保持无进展，1 名患者完全缓解。比较对达克替尼治疗有反应和无反应的胶质母细胞瘤的遗传特征对于解释普遍缺乏效率以及更好地了解预测治疗反应的潜在生物标志物至关重要。例如，先前发表的临床前数据表明，EGFR 下游信号传导的失调，例如 PTEN 丢失，会阻碍对达克替尼的敏感性。相比之下，我们发现达克替尼能够在有或没有 EGFRvIII 的情况下下调PTEN突变 U87MG 细胞中的 AKT 活性。此外，在体内，尽管 PTEN 缺乏，达克替尼治疗仍能适度增加存活率。另一项针对复发性胶质母细胞瘤成人的 II 期研究正在进行中，尽管他们不再招募参与者。我们的数据表明，如果不是必需的，则应考虑对治疗反应进行仔细的临床前评估，以避免临床试验的不必要负担和费用，这些临床试验不太可能显着影响患者的预后。

　　在小儿脑肿瘤患者中针对 ERBB 受体的临床试验实例较少。数量有限的涉及第一代 EGFR 通路抑制剂的早期临床试验，例如厄洛替尼和拉帕替尼，表明这些药物在儿童髓母细胞瘤中具有良好的耐受性，尽管它们的临床应用有限有效性，可能是由于药物的低肿瘤渗透性。我们对 Daoy 髓母细胞瘤细胞系的分析最初是令人鼓舞的，并表明达克替尼作为单一药物在体外和体内有效地抑制了 EGFR 信号传导，以及增加携带 Daoy 原位异种移植物的小鼠的存活率。然而，对照和达克替尼治疗小鼠之间的生物发光没有差异，加上动物存活的总长度没有差异，强烈表明临床影响可能是微不足道的，特别是因为 EGFR/ERBB4 激活可能不是Daoy 异种移植物增长的重要驱动力。这与 U87.vIII 胶质母细胞瘤异种移植模型形成对比，在该模型中 EGFR 激活是肿瘤增殖的主要驱动力，并且 dacomitinib 的作用在临床前更为明显，但在临床上的疗效仍然有限。此外，达克替尼拮抗标准的一线髓母细胞瘤化疗，如环磷酰胺、长春新碱和顺铂。这在第二个髓母细胞瘤异种移植模型 (PER547) 中得到证实，其中单独使用达克替尼或与环磷酰胺联合治疗对增殖或细胞凋亡没有显着影响。综合这些数据，表明达克替尼不应该是考虑用于儿童髓母细胞瘤前期治疗的候选药物。在选择最有可能从达克替尼治疗中受益的肿瘤类型时，这些数据在临床环境中具有重要的考虑。

　　迄今为止，尚未研究 EGFR 通路在松果体母细胞瘤发病机制中的作用。我们的数据虽然有限，但表明虽然达克替尼（dacomitinib）在这些细胞中体外显示出通路抑制作用，但体内数据表明 EGFR 通路抑制剂极不可能成为这种疾病的有效治疗选择，单独或与细胞毒性化疗联合使用，尽管可获得的临床数据表明 EGFR 表达与较差的生存结果相关。

　　在评估达克替尼（dacomitinib）治疗三种不同类型脑肿瘤的疗效时，我们开发了一个全面的临床前管道来测试这些疾病的新型化疗药物。该管道从信号通路水平和对细胞活力的影响从体外到体内询问新化合物的影响靶点抑制，以及评估对肿瘤生长和存活的影响。此外，我们的方法不仅可以对单一药物进行稳健的测试，还可以对这些药物与当前化疗药物的组合进行强有力的测试，这是必要的，特别是在前期儿科临床前环境中。总之，达克替尼在 EGFR 失调的复发性胶质母细胞瘤成人患者的 II 期临床试验中的有限疗效与我们的临床前数据高度一致，并强调了在进行临床前管道（如我们的管道）之前进行严格测试的价值临床试验。为此，我们的研究结果不支持在主要针对儿科肿瘤、髓母细胞瘤或松果体母细胞瘤的临床试验中使用达克替尼。

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