乐伐替尼/仑伐替尼应答者的无进展持续时间延长

　　我们对乐伐替尼（仑伐替尼）在放射性碘难治性分化型甲状腺癌 (RR-DTC) 中的最新分析进行了更新，其中新的缓解持续时间 (DOR) 数据无法用于主要分析。在这项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的 3 期研究中，在过去 13 个月内患有可测量的、经病理学证实的 RR-DTC 且独立放射学证实疾病进展的 18 岁以上患者被随机分配 2:1 接受口服乐伐替尼24 毫克/天或安慰剂。该分析的主要结果指标是 DOR 和无进展生存期 (PFS)。所有乐伐替尼反应者（完全或部分反应的患者；客观反应率：60.2%；95% 置信区间 (CI) 54.2-66.1）的中位 DOR 为 30.0 个月（95% CI 18.4-36.7），并且在各亚组中大体相似.疾病负担较重且有脑和肝转移的患者的 DOR 较短。与安慰剂相比，乐伐替尼组更新的中位 PFS 更长（19.4 个月 vs 3.7 个月；风险比 (HR) 0.24；99% CI 0.17–0.35；名义P < 0.0001)。在乐伐替尼应答者中，中位 PFS 为 33.1 个月（95% CI 27.8-44.6），而无应答者为 7.9 个月（95% CI 5.8-10.7）。乐伐替尼达到完全或部分反应的患者（60.2%）的中位 DOR 为 30.0 个月，这表明乐伐替尼反应者可以产生长期、持久和有临床意义的反应。在这些乐伐替尼应答者中也观察到 PFS 延长（33.1 个月）。

　　在 SELECT 的 RR-DTC 患者中乐伐替尼（仑伐替尼）的原始分析中无法估计通过中位 DOR 测量的反应的持久性。然而，这项更新的分析表明，对乐伐替尼有反应的患者继续保持长期、持久的反应，中位持续时间为 30.0 个月。在几个患者亚组中观察到这种延长的 DOR，并且不受年龄、性别或肿瘤亚型的影响。然而，观察到了一些有趣的亚组变化；例如，中位 DOR 与较小的疾病负担呈负相关。重要的是，接受过抗 VEGF 治疗的患者的 DOR 相似（25%，n = 40）和那些没有，这证明了乐伐替尼治疗的有效性。一些亚组报告的中位 DOR 的差异应在设计充分且有说服力的研究中进行更全面的探索。

　　这一更新的数据分析还证实，与安慰剂相比，乐伐替尼（仑伐替尼）与延长 PFS 相关（中位 19.4 个月对 3.7 个月；HR 0.24；99% CI，0.17-0.35；名义P < 0.0001），与在主要研究中观察到的相似的 PFS 益处试验分析（18.3 个月 vs 3.6 个月）。然而，值得注意的是，那些对乐伐替尼治疗有反应且肿瘤大小完全或部分减小的患者的中位 PFS 延长至 33.1 个月，进一步强调了乐伐替尼在该患者群体中表现出的有希望的疗效。

　　FDA 批准用于 RR-DTC 的唯一其他药物是索拉非尼。在最初经历 PR 或 SD 的甲状腺癌患者中广泛观察到对索拉非尼产生耐药性，因此，需要为这些患者制定替代治疗计划。在这种情况下，接受乐伐替尼治疗的 SELECT 患者（包括先前抗 VEGF 治疗失败的患者）表现出的持久反应尤为重要。使用乐伐替尼治疗观察到的延长 PFS 和 DOR 可能部分是由于乐伐替尼抑制了其他 VEGF 抑制剂未靶向的多个细胞内信号靶标，包括 FGFR。FGFR 通路的激活与对 VEGF 靶向治疗耐药性的发展有关，因此，乐伐替尼介导的 FGFRs 1-4 抑制可能在延长治疗中发挥作用。在 SELECT 中对乐伐替尼有反应的患者表现出 DOR。

　　在 SELECT 的初步分析中，乐伐替尼（仑伐替尼）治疗组中的几乎所有患者都经历了与治疗相关的不良事件，尽管大多数不良事件可以通过剂量调整或药物治疗来控制。我们注意到，经过 3 年的随访，出现≥3 级乐伐替尼相关不良事件的患者百分比增加了不到 5%，从初步分析中的 75.9% 到本次分析中的 80.8%，没有新的治疗方法相关的死亡报告。这与之前对 SELECT 中不良事件的分析一致，该分析得出的结论是大多数不良事件发生在治疗过程的早期。这在延长 DOR 数据的背景下很重要，这些数据表明，对那些表现出初始反应的患者持续使用乐伐替尼治疗可导致对治疗的反应延长。因此，对长期接受乐伐替尼的患者的不良事件进行明智的管理是临床医生特别重要的考虑因素。

　　该分析因缺乏生活质量评估而受到限制。这妨碍了对长期乐伐替尼（仑伐替尼）治疗益处的完整评估。因此，乐伐替尼在该患者群体中的未来研究应包括生活质量评估。

　　总之，这项更新的分析强化了乐伐替尼（仑伐替尼）治疗与安慰剂相比，在 RR-DTC 的 SELECT 患者中延长了 PFS。重要的是，对乐伐替尼有反应的患者表现出延长的 PFS 和 DOR，这表明使用乐伐替尼治疗不会导致与其他一些 TKI 观察到的相同水平的耐药性。此外，通过谨慎管理不良事件来维持乐伐替尼治疗可导致 60.2% 的患者获得长期、持久的反应。需要进一步调查以探讨临床医生治疗 RR-DTC 患者时必须考虑的因素。

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