达拉非尼和曲美替尼治疗黑色素瘤患者的中期PMS分析

　　研究达拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼联合治疗BRAFV600 突变阳性不可切除和转移性黑色素瘤在 100 多名日本患者的真实临床环境中的安全性和有效性。中期上市后监测（PMS）分析的监测期为2016年6月至2018年11月，共纳入112例接受达拉非尼和曲美替尼治疗的不可切除和转移性BRAF V600黑色素瘤患者。

　　结果

　　安全性分析集包括 112 名患者，几乎所有患者都患有 IV 期疾病（n = 97, 86.61%），东部肿瘤协作组体能状态为 0 或 1（n = 102, 91.07%），平均（标准差）乳酸基线时脱氢酶水平为 354.3 (456.4) U/L (n = 105)。达拉非尼的中位日剂量为 300.0 毫克/天（118-300），曲美替尼的中位日剂量为 2.00 毫克/天（1.0-4.0）。84 例 (75%) 患者报告了药物不良反应 (ADR)，常见的 ADR (发生率 ≥ 5%) 为发热 (n = 49, 43.75%)、肝功能异常 (n = 11, 9.82%)、皮疹和血肌酸磷酸激酶升高（每个n = 9，8.04%）和结节性红斑（n = 6, 5.36%）。本研究中报告的大多数 ADR 与先前试验中报告的一致。在 110 名患者的疗效分析集中，客观缓解率为 55.45%（95% 置信区间 45.67-64.93%），中位无进展生存期为 384.0 天（251.0 天 - 未达到）。

　　结论

　　在接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗的日本患有BRAF基因突变的不可切除和转移性黑色素瘤患者的中期 PMS 分析中，没有观察到新的安全性或有效性问题。

　　这是第一份描述前瞻性分析的真实世界数据的报告，该数据来自 100 多名接受达拉非尼和曲美替尼治疗的BRAF突变的不可切除的黑色素瘤日本患者。由于黑色素瘤发病率的种族差异，这种疾病在日本人和亚洲人中并不常见，这与西方国家的白种人和其他人 [2] 不同。

　　在安全性分析集中的 112 名患者中，75.00% 的患者报告了不良反应，常见的不良反应（发生率 ≥ 5%）为发热（43.75%）、肝功能异常（9.82%）、皮疹和血肌酸磷酸激酶升高（ 8.04%）和结节性红斑（5.36%）。在 COMBI-d 和 COMBI-v 随机试验中对接受 达拉非尼加曲美替尼治疗的转移性黑色素瘤患者的 5 年分析中，559 名患者中有 548 名（98%）发生了 AE，无论原因如何；最常见的 AE 是发热（325 名患者，58%）。本次调查中普遍观察到的几乎所有 ADR 都是先前报告的事件。

　　≥3级ADR的发生率为24.11%，最常见的≥3级ADR（发生率≥5%）为发热（7.14%）。发热是一种与达拉非尼和曲美替尼治疗相关的有据可查的潜在严重 AE。临床医生在使用这些药物时应注意这种已知的严重发热风险，并需要密切监测。

　　在 PMS 中，安全规范包括心脏疾病、肝损伤、发热、眼部疾病、皮肤鳞状细胞癌、皮肤鳞状细胞癌以外的继发性恶性肿瘤和横纹肌溶解症的发生率，因为这些是在之前的临床试验中观察到的具有临床意义的 AE。达拉非尼和曲美替尼。安全规范的发生率为56.25%，安全规范的常见不良反应（发生率≥5%）为发热（43.75%）、肝功能损害（14.29%）和眼部疾病（5.36%）。这些 ADR 的发生率、发病时间和结果因每个项目而异。应在临床环境中持续评估这些 ADR 的发生，并应向医生提供相关信息，以确定更适当地使用达拉非尼和曲美替尼。

　　接受和未接受过 IO 治疗的患者的 ADR 发生率相似。根据目前对该 PMS 的中期分析，当考虑对接受过 IO 治疗的患者进行达拉非尼和曲美替尼给药时，认为不需要特殊措施。

　　在 110 名患者的疗效分析集中，在本次调查中，在观察期间评估为最佳反应的 ORR 为 55.45% (95% CI 45.67–64.93%)。在一项全球 3 期随机对照试验中，在 211 名接受达拉非尼和曲美替尼治疗的患者中，144 名患者报告了总体反应（ORR 69%，95% CI 62-75%），与本研究的。

　　LDH 是晚期黑色素瘤的既定预后生物标志物。在本研究中，将患者分为 2 类后分析 ORR 和 PFS：LDH 水平升高的患者（> 222 U/L）和 LDH 水平正常的患者（≤ 222 U/L）。LDH 水平高的患者组的疗效往往低于 LDH 水平正常的患者组，这与之前的报道一致。

　　在全球 3 期随机对照试验中，据报道，先前未经治疗的患者的中位 PFS 为 11.0 个月（95% CI 8.0-13.9 个月）。本次调查的中位 PFS 为 384.0 天（251.00 天 - 未达到），不劣于全球 3 期试验。我们将继续仔细评估达拉非尼和曲美替尼治疗 PMS 的疗效。

　　这项研究存在一些局限性。这是一项单臂监测研究，没有对照组，包括未接受达拉非尼和曲美替尼治疗的患者。最长观察期为1年。此外，该研究设计是一项缺乏患者选择标准的全病例调查，这增加了接受达拉非尼和曲美替尼治疗的代表性患者群体，反映了实际的临床环境。这项研究是在日本特有的医疗条件下进行的，包括种族、医疗保健制度和抗癌药物的药物使用情况；因此，在医疗状况与日本不同的其他国家，调查结果可能并不相同。

　　总之，在对日本患有BRAF突变的不可切除黑色素瘤患者的 PMS 中期分析中没有观察到新的安全性和有效性问题，这些患者在现实世界的临床环境中接受了达拉非尼和曲美替尼。该研究正在进行中，以获取有关这些药物在临床实践中的安全性和有效性的更详细信息。微信扫描下方二维码了解更多：