索拓西布(sotorasib)的临床研究数据

　　在 13% 的非小细胞肺癌患者中发现了KRAS密码子 12 的突变。事实证明，开发针对KRASG12C突变的靶向疗法具有挑战性，因为细胞质中 GTP 丰富、GTP 快速水解以及难以设计小分子以达到足够的KRAS抑制浓度。基于临床前和临床试验的可喜结果，索拓西布（sotorasib），一种新型KRASG12C抑制剂，于 2021 年 5 月获得 FDA 的有条件批准。临床试验的 I 期部分产生了 32% 的确认反应，56% 的患者病情稳定。每天接受最高剂量 960mg 的患者中，约有 91.2% 的患者实现了疾病控制。使用 960 毫克每日剂量的 II 期部分导致 37.1% 的患者确认反应和 80.6% 的患者疾病控制。I 期和 II 期的无进展生存期相似，分别为 6.3 个月和 6.8 个月。在这两个阶段中，只有一名患者发生了 4 级不良事件。最常见的不良事件是 LFT 升高，在剂量减少和类固醇治疗后呈下降趋势。

　　在临床前研究中，Canon 等人能够在细胞系和小鼠模型中证明索拓西布（sotorasib）的活性。在细胞活力测定中，索拓西布在几乎所有KRASG12C细胞系中以 0.004 μm 至 0.032 μm的令人鼓舞的半数最大抑制浓度 (IC50)有效抑制细胞生长。Sotorasib 有利地抑制了几乎所有细胞外信号调节激酶 (ERK) 的磷酸化，ERK 位于 KRAS 的下游，导致KRASG12C小鼠的肿瘤消退肿瘤以剂量反应的方式。此外，索拓西布（sotorasib）改善了化疗的抗肿瘤作用，并在十分之八的小鼠中实现了持久治愈。值得注意的是，免疫系统似乎在索拓西布（sotorasib）的作用机制中发挥了重要作用。有趣的是，索拓西布（sotorasib）对缺乏 T 细胞的小鼠没有产生影响，这表明只有具有完整免疫系统的小鼠才能从索拓西布中受益，因为单一疗法。在 AMG 510 中添加抗检查点抑制剂成功地诱导了大多数小鼠肿瘤生长的持续消退。此外，之前用索拓西布（sotorasib）治愈的小鼠在再次用KRASG12C细胞攻击时没有生长肿瘤，这表明一定程度的适应性免疫。

　　在评估毒性时，一项临床前研究表明，每天接受 960mg 索拓西布（sotorasib）的大鼠出现肾毒性，肾小管坏死和退化，主要发生在近端小管。两个月后注意到管状损伤部分恢复。大鼠的其他不良反应包括体重增加减少、白细胞增多、血小板增多和低钙血症。一只接受 750mg/kg 索拓西布（sotorasib）的大鼠出现曲细精管变性。注射到大鼠组织中的放射性索拓西布（sotorasib）显示扩展至肝脏、肾脏、甲状腺、胰腺和肾上腺，但大脑分布较差。

　　CodeBreak 100 多中心试验的 I 期部分评估了索拓西布（sotorasib）在 129 名登记患者中的使用情况。59 名患者患有 NSCLC，其中 53 名是当前或曾经吸烟者，42 名患有结肠直肠癌，28 名患者患有其他肿瘤类型。在 NSCLC 组中，包括 18 岁或以上患有局部晚期或转移性KRASG12CNSCLC 的患者。未经治疗的脑转移、在 sotorasib 开始后 28 天内进行积极全身治疗或在 sotorasib 开始后两周内接受放射治疗的患者被排除在试验之外。主要终点是安全性，尤其是首次给药后 21 天内的剂量限制性毒性。次要终点包括药代动力学、基于 RECIST v1.1 标准的客观反应、反应持续时间 (DOR)、疾病控制、PFS 和疾病稳定持续时间。受试者在进入试验前接受了中位数的三线治疗，并分为 180mg、360mg、720mg 和 960mg 的剂量递增组。107 名患者因疾病进展而停止治疗。74 名患者接受了至少 3 个月的治疗，38 名患者接受了至少 6 个月的治疗。

　　在非小细胞肺癌患者中，59 名患者中有 19 名达到确认缓解，33 名患者病情稳定。在 960mg 队列（N=85）中，12 名患者（35.5%）表现出确认的反应，31 名患者（91.2%）的疾病得到控制。在第一次评估期间，大约 71.2% 的受试者在第 6 周时肿瘤缩小。中位缓解时间为 1.4 个月，中位 DOR 为 10.9 个月，中位 PFS 为 6.3 个月。在表现出反应的患者中，11 名患者的反应持续时间至少为 3 个月，6 名患者至少 6 个月，5 名患者至少 9 个月。疾病稳定的中位持续时间为四个月。这些结果优于目前的疗法，后者显示对二线或三线疗法的反应率为 9% 至 18%，中位 PFS 为 2.5 至 4 个月。

　　不幸的是，这些结果在其他癌症类型的患者中并未得到满足。42 名结直肠癌患者中只有 3 名 (7.1%) 证实有反应，中位 DOR 为 5.4 个月。在“其他”肿瘤类型组中，只有 4 名患者确认有反应，他们都患有不同的癌症类型：胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤。探索癌症类型和克服这一点的策略之间的这些不一致的结果将是有意义的。

　　总体而言，受试者大多经历了一级或二级可逆毒性。常见的不良事件是腹泻和恶心。15 名患者 (11.6%) 出现三级或四级治疗相关不良事件。三级事件包括丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高、腹泻、贫血、天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高、肝炎、淋巴细胞计数低、γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 升高和低钠血症。一名患者的 ALT 出现四级升高，在减少剂量和类固醇治疗后恢复到基线。没有剂量限制性毒性或与治疗相关的死亡。在 I 期试验中，索拓西布（sotorasib）在KRAS中显示出可能优于标准二线和三线治疗的有希望的活性在携带KRASG12C突变的 NSCLC 患者中具有相当可耐受的不良事件谱的 NSCLC 。

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