达拉非尼和曲美替尼联合用药会增加心血管毒性

　　BRAF 和 MEK 抑制剂 (BRAF/MEKi) 是原癌基因 BRAF 突变的转移性不可切除黑色素瘤的靶向治疗。据报道，与单一疗法相比，达拉非尼和曲美替尼联合用药会增加心血管毒性。该病例报告记录了由该联合治疗引起的心包积液和心脏压塞的 4 级心脏治疗紧急不良反应。一名患有 BRAF V600E突变的临床 II 期不可切除黑色素瘤的 52 岁男性开始接受达拉非尼和曲美替尼治疗。他抱怨全身水肿，体重增加了 27 公斤。这发展为呼吸急促，他接受了超声心动图检查，发现心脏压塞。

　　进行了紧急心包穿刺术。在心包液的实验室分析中未发现明确的病理学。重新开始治疗导致心脏压塞，并通过电视胸腔镜手术 (VATS) 进行心包切开术。心包活检显示非特异性慢性炎症。停止使用达拉非尼和曲美替尼和利尿剂治疗可缓解外周水肿。心包穿刺和心包切开术后心脏功能恢复正常。

　　结果：

　　达拉非尼和曲美替尼治疗引起明显的外周水肿和心包积液，导致心脏压塞。Naranjo 评分表明治疗引起的心包积液和心脏压塞可能相关。

　　这是第一个记录在案的由达拉非尼和曲美替尼引起的心包积液和心包填塞的报告。BRAF/MEK 抑制剂的心脏毒性很少见，但临床医生必须监测治疗中出现的不良反应。

　　转移性黑色素瘤的治疗选择在过去十年中不断发展。BRAF 突变的存在为使用 BRAF 抑制剂（如威罗非尼和达拉非尼）治疗提供了选择。通过重新激活丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 途径产生治疗抗性，与 MEK 抑制剂（如曲美替尼）联合治疗可提高总体存活率。对治疗靶点的 MAPK 信号通路的了解为与这些治疗相关的心血管毒性提供了病理生理学解释。双重抑制对 MEK-ERK 活性的影响上调了簇分化 47 (CD47)，这是一种导致一氧化氮生物利用度降低的跨膜蛋白。一氧化氮和前列环素被认为具有血管保护作用。

　　MEK 和 BRAF 抑制剂的严重不良反应并不常见，通常发生在治疗的最初几天或几个月后。在 III 期 COMBI-d 试验中，治疗相关的心脏不良事件被报告为 5% 的患者左心室射血分数降低。

　　31% 的人报告了显着的外周水肿（在 MEKi 中更常见），但在同时进行超声心动图评估对心脏功能的影响时没有记录到这些水肿。

　　据报道，BRAF 抑制剂会导致高血压和心电图上所见的 QT 间期延长。与达拉非尼不同，我们有报告称威罗非尼诱发的心包炎与积液和心脏压塞有关。Mahoney 等人证明，对心脏压塞和威罗非尼停药的适当治疗，会导致完全解决，并能够恢复治疗。

　　在 I 期研究中，7% 的接受曲美替尼治疗的患者发生心肌病（定义为心力衰竭、左心室功能障碍或左心室射血分数降低）。在 Binimetinib 和 Selumetinib 的 II 期试验中，选择性 MEK 抑制剂显示出不同程度的心功能不全。心肌病发病的中位时间为 63 天（范围：16-156 天）。

　　在这种情况下，我们确实在初次就诊时考虑了由于易普利姆玛引起的心包积液迟发。这已在接受易普利姆玛的患者中观察到。完成 ipilimumab 后 24 周迟发性心包填塞的类似报告与双侧胸腔积液和复发性免疫性单关节炎相关，提示自身免疫现象。

　　临床试验表明，10% 至 40% 接受伊匹单抗治疗的患者有 3 至 4 级免疫相关不良事件，如小肠结肠炎、肝炎、皮炎和内分泌病。不到 1% 的人患有心包炎、肾炎、肺炎、脑膜炎、葡萄膜炎或溶血性贫血。免疫反应通常会在几个月内演变，并且可以解释不良事件的延迟时间。[15]在我们的患者中，重新启动 ipilimumab 后没有不良事件发生，可以自信地将其排除为罪魁祸首。

　　增加使用达拉非尼和曲美替尼将揭示更多的心血管并发症，这可归因于“两次打击假说”。心脏毒性是高血压、心脏缺血或接触有毒药物等两种事件的总和，这些事件会导致由 BRAF/MEK 抑制剂引起的临床上明显的心脏损伤。

　　据我们所知，这是首例因达拉非尼和曲美替尼联合治疗导致心包积液和心包填塞的病例。BRAF/MEK 抑制剂的这种 4 级治疗出现的不良反应突出了治疗期间心血管监测的必要性。

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