帕唑帕尼/培唑帕尼的临床药代动力学

　　帕唑帕尼/培唑帕尼是血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体和干细胞受体c-Kit的抑制剂，已被批准用于治疗肾细胞癌和软组织肉瘤。帕唑帕尼的药代动力学很复杂，其特点是溶解度依赖于 pH 值、患者间变异性大以及生物利用度低、非线性和时间依赖性。食物和酮康唑的共同给药都会增加对帕唑帕尼的暴露，但质子泵抑制剂会大大减少对帕唑帕尼的暴露。研究表明，帕唑帕尼全身暴露与毒性（如高血压）之间存在关系。此外，帕唑帕尼谷浓度≥20 mg/L与肿瘤缩小和无进展生存期之间存在密切关系。在目前批准的 800 mg 日剂量下，大约 20% 的患者未达到此阈值，并且可能面临治疗效果不佳的风险。因此，临床试验探索了帕唑帕尼个体化给药，这证明了基于谷值水平的个体化帕唑帕尼给药的安全性和可行性。总之，我们概述了帕唑帕尼复杂的药代动力学和药效学特征，并根据现有数据提出了优化的给药策略。

　　作用机制和临床前药理学

　　血管生成是癌症的标志之一，部分受血管内皮生长因子 (VEGF) 控制。VEGF 及其受体 VEGFR 介导肿瘤脉管系统内的许多变化，抑制该途径会影响血管功能（包括流量和通透性），此外还会抑制新血管的进一步生长。

　　在体外，帕唑帕尼/培唑帕尼已显示可抑制 VEGFR1、2 和 3，最大抑制浓度 (IC50) 分别为 10、30 和 47 nM。它还显示出对其他蛋白质的亲和力，例如 PDGFRα 和 β（IC50分别为 71 和 81 nM）、c-Kit (74 nM) 和 FGFR1、3 和 4（分别为 140、130 和 800 nM） 。基于这些激酶测定的帕唑帕尼的活性在基于细胞的测定中得到进一步证实，其中它分别抑制配体诱导的人脐静脉内皮细胞、人包皮成纤维细胞和 NCI-H526 细胞中 VEGFR2、PDGFRβ 和 c-Kit 的自磷酸化。

　　在体内，帕唑帕尼/培唑帕尼已被证明在基于结肠癌、黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、乳腺癌和肺癌细胞系的多种肿瘤异种移植模型中具有剂量依赖性抗肿瘤活性。为了确定最佳疗效所需的帕唑帕尼浓度，在口服帕唑帕尼后在小鼠肺中评估了 VEGF 诱导的 VEGFR2 磷酸化，结果表明在大约 40 μmol/L 的浓度下具有最大抑制作用，这对应于稳态C最低17.5 毫克/升。

　　癌症患者的药代动力学

　　在一项 I 期研究 (n= 63) 中，探索了 50 至 2000 毫克的帕唑帕尼/培唑帕尼剂量。帕唑帕尼药代动力学不随剂量线性增加。虽然单次给药后的最高暴露出现在 2000 mg 剂量，但帕唑帕尼/培唑帕尼的稳态暴露似乎在剂量超过 800 mg时趋于平稳。4 名患者出现剂量限制性毒性 (DLT)：胃肠道出血、锥体外系不自主运动、高血压和疲劳。未达到最大耐受剂量 (MTD)，但基于 800 mg 每日一次剂量的暴露平台期，选择该剂量用于进一步的临床开发。

　　单次 800 mg 剂量 (n= 10) 导致平均（变异系数 [CV%]）最大浓度 (Cmax ) 为 19.46 (176) mg/L，血浆浓度-时间曲线下面积从零到24 h (AUC0–24) 为 275.1 (203) mg h/L，最小浓度 (Cmin) 为 9.4 (240) mg/L，达到Cmax(tmax) 的时间为 3 h。帕唑帕尼以 31.1 小时的终末消除半衰期 (t½) 被消除，导致每天重复给药而蓄积。在稳态（第 22 天，n= 10）Cmax，AUC0-24，Cmin和tmax分别为 45.1 (68.8) mg/L、743.3 (76.1) mg h/L、24.0 (67.4) mg/L 和 2 h 。

　　帕唑帕尼/培唑帕尼以压碎片剂或口服混悬剂的形式给药使Cmax增加2.09 倍和 1.29 倍，从时间 0 到 72 小时的 AUC（AUC0-72）分别增加 1.46 倍和 1.33 倍。帕唑帕尼与血浆蛋白的结合程度非常大（>99.9%），未结合部分平均为 0.011 ± 0.0013%。蛋白质结合似乎不受帕唑帕尼血浆总浓度的影响。帕唑帕尼主要与白蛋白结合，在较小程度上与 α1 糖蛋白或其他血浆蛋白结合。

　　使用14C-标记的帕唑帕尼/培唑帕尼在癌症患者中研究了帕唑帕尼的生物利用度、代谢和处置。绝对生物利用度通过比较第15 天 800 mg 每日一次片剂剂量的 AUC0-24与5 mg 静脉内剂量从零到无穷大的 AUC (AUC0-inf) 的剂量标准化比率来确定.平均生物利用度估计为 21.4%（范围 13.5–38.9%）。

　　鉴定出七种代谢物，M1-M7，其中两种是羟基化代谢物，即M1（或GSK1268992）和M2（或GSK1268997），其中一种是N-去甲基化代谢物，即M3（或GSK1071306）。帕唑帕尼也被直接葡糖醛酸化形成M4。随后将羟基化代谢物 M1 和 M2 葡萄糖醛酸化，分别形成 M5 和 M6。最后，M7 被认为是帕唑帕尼的羧酸衍生物。总体而言，帕唑帕尼代谢物占血浆放射性的 ≤10%，并且基于其较低的相对浓度和体外效力，对母体化合物的影响的贡献较低。

　　帕唑帕尼/培唑帕尼主要通过粪便排泄（82.2%），口服给药后帕唑帕尼原形是最丰富的化合物。尿液中仅发现 2.6% 的放射性物质。

　　食物效应

　　在一项开放标签、随机、交叉、I 期研究 (n= 35) 中，帕唑帕尼/培唑帕尼的药代动力学在禁食状态和高脂或低脂膳食中进行了研究 。与空腹状态相比，单剂量帕唑帕尼与高脂肪餐一起给药时，AUC0-72和Cmax分别增加 2.34 倍和 2.08 倍，分别增加 1.92 倍和 2.10 倍。低脂餐。t½不受高脂或低脂膳食的影响，尽管代谢物的药代动力学也发生了改变，但代谢物的 AUC0-72和Cmax仍低于帕唑帕尼的 5%。

　　基于这项研究，作者主张食物会增加帕唑帕尼的暴露量，因此帕唑帕尼/培唑帕尼应在禁食状态下给药，至少在餐前 1 小时或餐后 2 小时服用，以减少可能由癌症患者食物摄入的变异性。鉴于明显的食物效应，据推测，帕唑帕尼的大药代动力学变异性可能部分是由食物摄入引起的 ，因此，摄入前后较大的禁食间隔理论上可以降低变异性，但这一假设尚未在临床试验。

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