卡博替尼Cabozantinib在RCC患者中的不良反应汇总

　　卡博替尼（Cabozantinib）报告的大多数 AE 可归因于 VEGFR 抑制，并且与其他 VEGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 观察到的 AE 一致。了解作用方式可以帮助医生预测潜在的药物相互作用，了解最常见的 AE 可以集中评估可能受卡博替尼相关毒性影响的过去和当前医疗状况。总结了卡博替尼组中最常见的 AE 及其管理建议。

　　腹泻。

　　在 METEOR 和 CABOSUN 试验中，接受卡博替尼的患者分别有 75% 和 72% 发生腹泻。在 METEOR 和 CABOSUN 试验中，分别有 13% 和 10% 的患者出现 3 级或更严重的腹泻。腹泻严重到足以导致 16% 的患者减少卡博替尼的剂量（当起始剂量为 60 毫克/天时）。这种 AE 影响相当大比例的患者，需要及早发现并适当管理。

　　腹泻可能是多激酶抑制剂比单独抑制 VEGF 途径时更常见的 AE。然而，VEGF 和 VEGFR 在肠道中高度表达；因此，在卡博替尼治疗期间，VEGF 通路抑制可能在该 AE 的发展中起主要作用。KIT 抑制也可能为腹泻提供一种机制。据报道，在转移性三阴性乳腺癌患者中，卡博替尼具有免疫调节作用，CD8+ T 淋巴细胞和 CD14+ 单核细胞显着增加，这也可能导致腹泻。

　　治疗腹泻的一般方法包括避免可能导致排便的食物等措施。食用磨碎的氧化苹果、90% 的可可巧克力、角豆粉、粘土和干蓝莓（个人交流）可能有助于减少排便，益生菌已被证明可以降低由化疗。一些药物，如洛哌丁胺，也可用于减缓肠道转运，从而降低腹泻风险。尚未对接受卡博替尼的患者的腹泻治疗方案进行有效性测试，该方法可能取决于医生和患者的偏好。然而，在这种情况下，可以采用癌症化疗期间腹泻管理的一般指南。同样，也可以使用特定抗癌剂（如拉帕替尼）引起的腹泻治疗指南。由于腹泻在某种程度上可能是由胰腺外分泌功能不全引起的，因此应考虑对胰脂肪酶进行药物替代，特别是在用餐期间或餐后不久报告脂肪粪便和排便的患者。

　　疲劳。

　　据报道，疲劳的发生率为 59%，在 METEOR 试验中接受卡博替尼的患者中有 11% 出现 3 级疲劳。CABOSUN 的卡博替尼组也出现了高频率的疲劳，86% 的人报告任何级别的疲劳，6% 的人报告 3 级的疲劳 。在 METEOR 试验中，10% 的患者因疲劳而减少了 60 毫克/天的卡博替尼剂量。

　　疲劳与许多患者特异性因素、肿瘤类型和抗癌治疗类别相关，并且是所有 VEGFR 抑制剂经常观察到的 AE。最近的一项系统评价表明，最近批准的五种多激酶抑制剂（包括卡博替尼）都增加了癌症患者全级别和高级别疲劳的风险（相对风险为 1.43 [95% CI 1.23–1.66] 和 1.97 [95% CI 1.44–2.70]，分别）。FLT3 抑制与急性髓性白血病严重疲劳之间的关联为卡博替尼治疗观察到的疲劳的潜在机制提供了间接证据。卡博替尼的疲劳也可归因于个体患者固有的基因组、心理或生活方式因素。白细胞介素 6 多态性与疲劳有关，据报道，肿瘤坏死因子-α 与睡眠障碍之间存在遗传关联。在癌症患者中，区分抑郁和疲劳是一项挑战，因为疲劳可能是由抑郁引起的，这可能需要使用抗抑郁药进行治疗。据报道，缺乏身体活动和体重指数增加是疲劳的预测因素 。由于肿瘤产生的慢性炎症，癌症本身也被认为是疲劳的触发因素，这可能导致疾病行为。卡博替尼可能会增加甲状腺功能减退和低磷血症的发生率，这可能导致许多患者出现疲劳。此外，体重减轻和食欲不振是卡博替尼常见的 AE，这些以及腹泻后脱水可能导致疲劳的高发生率。

　　与腹泻一样，疲劳的管理应包括非药物干预。有氧运动显着降低了与癌症相关的疲劳，因此可能对适合运动的卡博替尼接受者有用。然而，由于开具二线卡博替尼时癌症的晚期性质，这种方法对许多患者可能不可行。在严重疲劳的男性患者中，应评估睾酮水平。TKI 被证明会诱发低睾酮血症，这在临床上与疲劳和虚弱有关。如果确认睾酮缺乏，应考虑替代疗法。必要时应纠正甲状腺功能减退。据报道，英夫利昔单抗和依那西普可减轻其他疾病的疲劳，例如乳腺癌和银屑病，但没有关于在接受卡博替尼的 RCC 患者中使用这些药物的数据。癌症相关疲劳（包括 VEGF 抑制剂诱发的疲劳）治疗的最新 Cochrane 综述发表于卡博替尼数据可用之前。根据对各种癌症患者的五项研究的数据，本综述的作者提出，精神兴奋药物，如哌醋甲酯，可能有效改善癌症相关的疲劳 。然而，使用药物治疗疲劳管理可能很昂贵，并且受到未知药物相互作用的挑战。

　　高血压。

　　METEOR 试验的卡博替尼组报告高血压的发生率为 37%，15% 的患者患有 3 级或更高级别的高血压。CABOSUN 试验中共有 81% 的患者报告有高血压，3/4 级高血压的发生率为 28%。对卡博替尼（各种适应症）的 II 期和 III 期试验的荟萃分析报告称，所有级别的高血压和重度高血压的风险增加，但即使是重度高血压也可能不会增加接受卡博替尼的患者的治疗退出。

　　所有 VEGF 通路抑制剂均观察到高血压，并且可能与导致血管收缩的一氧化氮 (NO) 减少有关。VEGF 途径激活内皮一氧化氮合酶 (eNOS)，据报道抑制 VEGF 途径可降低肾脏中 eNOS 的内皮表达 。其他 VEGFR 抑制相关机制可能导致高血压，例如血管扩张剂前列环素的抑制。TKI 可诱发甲状腺功能减退，从而导致舒张压升高。

　　定期监测血压对于接受卡博替尼的患者至关重要，可能需要家庭监测，但需要就此类监测的最佳频率提供指导。根据潜在的心血管合并症，开始抗高血压治疗和治疗选择的阈值通常应遵循高血压管理指南。然而，应避免使用抑制 CYP3A4 的非二氢吡啶类钙通道阻滞剂。当潜在的心血管合并症不驱动抗高血压药物的选择时，血管紧张素受体阻滞剂可能是首选的抗高血压药物，因为这些药物已被证明可以抑制血管紧张素 II 介导的癌细胞生长和迁移以及血管生成。无论胰腺癌中的 p53 突变状态如何，血管紧张素受体阻滞剂氯沙坦都能刺激促凋亡信号通路，并且在各种肿瘤类型中获得了类似的结果。此外，β 受体阻滞剂被证明可诱导内皮细胞凋亡；因此，这些药物也可能对降低由 VEGF 通路抑制剂引起的高血压有价值。

　　手足综合症。

　　HFS（掌跖红肿）是一种潜在的疼痛性皮肤病，在 METEOR 试验的卡博替尼组中报告的频率为 43%；8% 的患者有 3 级或更高的 HFS。11% 的患者因 HFS 而减少了 60 毫克/天的卡博替尼剂量。在 CABOSUN 试验中，42% 的患者经历了 HFS，8% 的患者报告了 ≥3 级 HFS。对 831 名接受卡博替尼治疗的患者进行的荟萃分析表明，HFS 的总体发生率约为 35%，3 级 HFS 的发生率为 10%。当卡博替尼治疗期间发生 HFS 时，可能需要减少或中断剂量，特别是如果 AE 为 3 级或更高。尽管 HFS 似乎不会直接影响生存，但它导致的剂量调整或中断可能会潜在地限制抗肿瘤作用。

　　HFS 发展的机制尚不清楚，但其他 TKI，如舒尼替尼和索拉非尼会诱发这种 AE。用卡博替尼解释 HFS 发生的假设机制包括干扰周细胞介导的内皮存活机制，导致手脚毛细血管内皮受损。KIT 抑制也被认为可以介导 HFS，因为它在外分泌腺的导管上皮细胞中强烈表达，药物可以在此排出。

　　已经回顾了用 VEGF 通路抑制剂治疗的患者 HFS 的一般管理。由索拉非尼和舒尼替尼引起的 HFS 管理的具体建议也已发表。预防措施包括修脚去除角化过度、使用润肤剂、局部去角质和保护压力敏感区域。对于低严重程度的 HFS 病例，如果需要控制疼痛，使用尿素乳膏和氯倍他索乳膏以及镇痛剂可能足以控制 AE。推荐使用尿素霜作为预防措施，从卡博替尼治疗的第一天开始使用。患者教育也很重要，这样患者才能主动发现并帮助管理 HFS，从而预防或减轻其严重程度。

　　恶心。

　　在 METEOR 试验的卡博替尼组中，恶心的发生率为 53%，5% 的患者出现 3 级恶心。在 CABOSUN 试验中，32% 接受卡博替尼治疗的患者出现这种 AE，3% 的患者出现 3 级恶心。尽管没有针对卡博替尼引起的恶心的循证推荐，但用于治疗恶心的甲氧氯普胺和昂丹司琼可用于这种情况下。应考虑昂丹司琼对 QT 延长的潜在影响以及卡博替尼和昂丹司琼之间潜在的药物相互作用 。也可以考虑使用大麻滴剂治疗恶心 。治疗恶心可能有助于食欲下降的患者。

　　体重减轻和食欲下降。

　　在接受卡博替尼治疗的患者中也观察到体重减轻和食欲下降。在 METEOR 试验中，35% 的患者体重减轻，47% 的患者食欲不振。高达 3% 的患者出现 3 级体重或食欲下降。在 CABOSUN 中，32% 的患者体重减轻，4% 的患者体重减轻 3 级。体重减轻是不同肿瘤类型患者经常观察到的现象。肿瘤患者体重减轻的推测机制包括细胞因子、诱导脂肪分解和蛋白质降解的肿瘤产物以及神经肽之间的相互作用。报告了关于细胞因子对体重影响的相互矛盾的结果，研究显示细胞因子与患者体重减轻之间没有关联，而动物研究显示施用细胞因子后食物摄入减少 。

　　在接受卡博替尼的患者中，关于体重维持策略的信息有限。可以在这种情况下评估帮助患者处理厌食症或需要增加体重和增加食欲的药物，例如醋酸甲羟孕酮。食欲不振可能与恶心有关。上面讨论的恶心管理方法在某些情况下可以改善食欲。

　　口腔炎。

　　METEOR 试验的卡博替尼组 22% 的患者发生口腔炎，但只有 2% 的患者在 3 级时出现这种 AE。在 METEOR 中以 24% 的频率报告的味觉障碍通常与接受卡博替尼的患者的口腔炎有关 。在 CABOSUN 中，口腔粘膜炎和味觉障碍的发生率分别为 36% 和 41%。少数患者 (5.1%) 经历了 3 级或 4 级口腔粘膜炎。这些 AE 很少需要减少剂量或暂时停止卡博替尼，但可能会对患者的生活质量产生影响。更多详情可咨询下方微信。