维全特/帕唑帕尼对心血管系统的影响

　　维全特/帕唑帕尼是一种获批的肾细胞癌治疗药物，也是非脂肪细胞软组织肉瘤的二线治疗药物。然而，其临床疗效受到其心血管副作用的限制。帕唑帕尼和其他血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂与高血压、QT 间期延长和其他心血管事件的发生有关；然而，这些机制在很大程度上是未知的。更深入地了解这些机制对于制定适当的监测策略和可能的诊断生物标志物至关重要，从而使我们能够在严重的心脏损伤之前监测患者并调整治疗。这种方法对于让患者接受这些挽救生命的疗法至关重要，并且可能也适用于其他酪氨酸激酶抑制剂。

　　靶向治疗的心血管毒性作用代表了肿瘤护理中的挑战，可能会消耗患者的情绪和身体。心血管副作用导致癌症患者和幸存者的显着发病率和死亡率。提高我们关于心血管副作用的知识基金以及早期干预和监测将有助于改善癌症患者和幸存者的临床结果。

　　高血压

　　在接受包括维全特/帕唑帕尼在内的抗 VEGF 药物治疗转移性肾细胞癌的患者中，高血压是最常见的心血管不良事件。高血压与中风、心肌梗塞 (MI) 和 HF 的风险增加有关。与对照小鼠相比，只野生型小鼠每天两次接受 30 mg/kg 帕唑帕尼治疗后，平均动脉压显着增加。26在一项针对晚期 RCC 患者的随机、双盲、安慰剂对照 3 期临床试验中，接受帕唑帕尼治疗的患者 HTN 的发生率接近 40%，而安慰剂组仅为 10%。帕唑帕尼治疗的 250 名患者中有 13 名发生了 3 级不良事件 HTN，根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) v3.0 将其定义为复发性或持续性 HTN（≥24 小时）或症状性增加 > 20 mm Hg（舒张压）或 >150/100（如果之前在正常范围内），此外还需要 >1 种药物或更强化的治疗。此外，一项针对转移性 RCC 患者的 3 期随机试验比较了帕唑帕尼和舒尼替尼（一种类似的 TKI）作为一线治疗的疗效和安全性，结果表明，HTN 发展的组间差异很小。分别使用帕唑帕尼和舒尼替尼治疗的 554 名患者中的 257 名和 548 名患者中的 223 名发生了高血压。同样，帕唑帕尼组和舒尼替尼组中约 14% 的患者出现 3 级不良事件 HTN。7值得注意的是，在帕唑帕尼的 2 期试验（共 35 名患者）中，大约 37% 的复发性胶质母细胞瘤患者也出现了 HTN。使用抗高血压药可以控制高血压，停药后可以逆转。

　　维全特/帕唑帕尼的高血压反应迅速，其发病率与先前存在的高血压相关。在一项双盲、安慰剂对照、平行组研究中，当以超治疗浓度（每天 800 mg 空腹服用 7 天和 1600 mg 随餐服用 1 天）给药时，帕唑帕尼导致临床上显着的血压升高在开始治疗仅 8 天后。在最后一次治疗后 24 小时，血压水平恢复到接近正常水平。在临床实践中，大多数患者在开始使用帕唑帕尼后 4 周内出现帕唑帕尼诱导的 HTN。最近对 35 名接受帕唑帕尼治疗的晚期/转移性 RCC 患者进行的回顾性分析发现，57% 的患者队列 (20/35) 发生了任何级别的 HTN，其中超过一半的病例在开始帕唑帕尼治疗后 25 天内发生。先前存在的高血压是帕唑帕尼诱导的高血压的危险因素。

　　为了减轻对心血管系统的损害，在开始使用维全特/帕唑帕尼之前，应根据第八届全国联合委员会 (JNC-8) 指南使血压正常化。我们建议在基线和开始使用帕唑帕尼后 1 周、1 个月和 2 个月后进行血压测量。任何血压升高都应根据现行指南进行治疗。帕唑帕尼引起的高血压通常可以用抗高血压药控制，并且可以通过停止治疗来逆转；然而，一小部分患者需要减少剂量。对于这些患者，建议将帕唑帕尼的剂量逐渐减少至每天 400 mg 和每天 200 mg，然后在对抗高血压治疗无反应的严重 HTN 的情况下停药。由于药物吸收和代谢的患者间差异很大，接受最小可用帕唑帕尼剂量 (200 mg) 的患者比例较高可能无法达到最佳治疗血浆水平 (>20.5 μg/mL);然而，我们认为，对于难以控制的 HTN，减少剂量是最好的做法。

　　心脏衰竭

　　一项比较维全特/帕唑帕尼和舒尼替尼作为转移性肾细胞癌一线治疗的 3 期随机临床试验显示，接受帕唑帕尼和舒尼替尼治疗的患者分别有 11%（548 人中的 42 人）和 13%（544 人中的 47 人）发生心衰。值得注意的是，大约一半的患者发展为射血/收缩功能障碍减少的心力衰竭。心肌功能障碍定义为左心室射血分数 (LVEF) 与正常值相比绝对下降 15% 或 LVEF 与基线相比下降 ≥ 10% 或出现心功能不全症状。7在既往治疗期间或之后疾病进展的 STS 患者中进行的 3 期随机临床试验 Pazopanib 与安慰剂发现服用安慰剂的患者有 5% 发生心力衰竭，而服用帕唑帕尼的患者为 11%。使用上述标准定义心肌功能障碍，除了与基线相比 LVEF 下降≥5% 而不是 ≥10%。6在另一项当代研究中，分别有 6% 和 20% 的患者在接受帕唑帕尼后出现 HF 和 LVEF 降低。

　　对使用维全特/帕唑帕尼的患者进行定期超声心动图监测可能被证明是检测心脏毒性早期迹象的有用方法。最近一项对 23 名接受 TKI（帕唑帕尼 [65%]、舒尼替尼 [26%] 或阿西替尼 [9%]）治疗的转移性肾细胞癌患者进行的回顾性研究表明，左心室应变的变化（收缩功能障碍的早期指征）可能表明TKI诱导的心脏毒性的早期迹象。然而，这些结果必须在长期研究中得到证实，并与 LVEF 降低相关。11有趣的是，研究发现右心室比左心室更容易受到化学疗法的影响（在没有肺 HTN 的情况下），这可能是由于其壁较薄。11值得注意的是，右侧 HF 经常被低估，因为这些患者被排除在临床试验之外。因此，我们建议在基线、1 个月和 3 个月时对所有接受帕唑帕尼的患者进行密切的超声心动图监测，任何异常都可能需要减少剂量。

　　微信扫描下方二维码了解更多：