乐伐替尼/仑伐替尼二线治疗不可切除胆道癌

　　胆道癌 (BTC) 预后不良，缺乏标准化的二线治疗。血管内皮生长因子 (VEGF)、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 4 和血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) 在 BTC 中高度表达。因此，评估了仑伐替尼/乐伐替尼（一种已知的 VEGF 受体 1-3、FGFRs 1-4 和 PDGFR-α 抑制剂）用于 BTC 的二线治疗。

　　方法

　　在这项单臂、多中心、开放标签的 2 期研究中，BTC 患者在 28 天的周期中每天口服一次仑伐替尼/乐伐替尼24 mg。主要终点是客观反应率（ORR）。次要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、12周PFS率、疾病控制率、临床受益率、安全性和药代动力学特征。

　　结果

　　招募和治疗了 26 名日本患者；3 人根据研究者评估和独立影像学审查 (IIR) 确认部分缓解；ORR 为 11.5%（90% 置信区间 [CI]：3.2–27.2）。每次研究者评估的中位 PFS 为 3.19 个月（95% CI：2.79-7.23），每次 IIR 为 1.64 个月（95% CI：1.41-3.19）。中位 OS 为 7.35 个月（95% CI：4.50–11.27）。21 名患者 (80.8%) 发生 ≥ 3 级治疗中出现的不良事件 (TEAE)，包括高血压 (n = 10 [38.5%])、蛋白尿 (n = 3 [11.5%])、掌跖红肿 (n = 3 [11.5%])、食欲下降 (n = 3 [11.5%]) 和贫血 (n = 3 [11.5%])。在治疗开始和末次给药后 30 天之间由于 TEAE 发生了两例死亡，但均不认为与治疗相关。

　　结论

　　仑伐替尼/乐伐替尼在 BTC 中表现出抗肿瘤活性，具有可耐受的安全性，应进一步评估作为这一难以治疗人群的潜在二线疗法。

　　在这里，我们报告了一项 2 期研究的结果，该研究评估了仑伐替尼/乐伐替尼作为吉西他滨治疗失败的 BTC 患者的二线治疗选择。根据研究者评估和 IIR，ORR 为 11.5%（90% CI：3.2-27.2）。在研究者评估（n = 19）和 IIR（n = 9)。这可能是因为审稿人对基于 RECIST 1.1 版标准的反应的不同看法。因为在确定疾病进展与稳定疾病时考虑了许多因素，包括目标和非目标病变的变化，以及总体肿瘤负荷，个别评价者可能会以不同的方式评估反应。仑伐替尼/乐伐替尼表现出抗肿瘤活性，中位 OS 为 7.35 个月（95% CI：4.50-11.27），中位 PFS（根据研究者评估）为 3.19 个月（95% CI：2.79-7.23）（对比 1.64 个月/IIR；95% CI：1.41-3.19）。

　　最近的研究调查了其他二线治疗方案：一项 3 期研究 (NCT01926236) 表明，由奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶组成的改良 FOLFOX (mFOLFOX) 化疗方案应被视为晚期/转移性 BTC 的默认二线治疗方案。这项研究的结果评估了主动症状控制 (ASC) 与 ASC 加 mFOLFOX，在 ASCO 2019 上公布。ASCO 报告报告的中位 OS 为 6.2 个月，中位 PFS 为 4.0 个月，ORR 为 5%， ASC 加 mFOLFOX 组的 DCR 为 33%。统计学显着（P = 0.031)，并且在接受 ASC 加 mFOLFOX 治疗的患者与单独 ASC 治疗的患者中观察到 OS 有临床意义的改善。另一种化疗方案 FOLFIRINOX 在 BTC 患者的 2 期试验中证明了疗效，这些患者在接受顺铂和吉西他滨治疗后出现疾病进展：中位 PFS 和 OS 分别为 6.2 个月和 10.7 个月。此外，Abou-Alfa 等人评估了 ivosidenib 与安慰剂在晚期胆管癌（主要是肝内）和异柠檬酸脱氢酶 1（IDH1) 基因突变。值得注意的是，这一人群与我们的研究不同，后者在不考虑特定基因突变的情况下招募了患者。这项允许从安慰剂交叉到 ivosidenib 的 3 期研究报告了胆管癌分子靶向治疗的第一个阳性 PFS 数据。ivosidenib 和安慰剂组的中位 PFS 分别为 2.7 个月和 1.4 个月（风险比 0.37；95% CI：0.25-0.54；P < 0.001）。与安慰剂组相比，ivosidenib 组的中位 OS 更长（10.8 个月对 9.7 个月），但这些结果并不显着（P = 0.06）。

　　仑伐替尼/乐伐替尼在以吉西他滨为基础的化疗失败的不可切除 BTC 患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。此外，乐伐替尼在 BTC 患者中的安全性与之前报道的其他肿瘤类型患者的安全性相似，并且没有发现新的安全性信号。通过调整治疗、减少剂量或停药，毒性是可控的。本研究值得注意的局限性包括样本量小（n = 26），以及所包括的 BTC 亚组的巨大多样性（胆囊癌，n = 10；肝内胆管癌，n = 6；肝外胆管癌，n = 8;和壶腹癌，n = 2）。然而，包含几个 BTC 亚组使得试验注册更容易，这反过来又使 BTC 治疗的早期临床进展成为可能。有必要进一步研究乐伐替尼单药治疗或与 PD-1 抑制剂联合治疗作为不可切除 BTC 患者的潜在二线治疗选择，理想情况下应在每个 BTC 亚组的更大患者群体中进行。

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