赛尔帕替尼(LOXO-292)新辅助治疗晚期甲状腺髓样癌

　　在过去十年中，靶向激酶抑制剂越来越多地用于治疗晚期甲状腺髓样癌 (MTC)。最近，高效的下一代选择性 RET 抑制剂已经过临床验证，而赛尔帕替尼（LOXO-292）最近被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于晚期 MTC。高选择性、强效 RET 抑制剂的出现拓宽了RET突变癌症患者的治疗选择。

　　方法

　　我们报告了首例发表的新辅助赛尔帕替尼（LOXO-292）的病例，该病例对一名最初无法切除、广泛转移、RET突变的 MTC 患者进行了手术，该患者接受了单一患者方案的治疗。

　　一名 20 岁男性因持续腹泻和体重减轻而到外部机构就诊，最终被诊断出患有广泛转移性疾病，涉及垂体、颈部、纵隔、肺、肝和脊柱。他接受了垂体肿块切除和纵隔肿块核心活检，两者均符合 MTC。种系测试未发现RET突变。患者随后在德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心寻求医疗护理。病理学证实为 MTC，血清癌胚抗原 (CEA) 和降钙素水平分别为 886 ng/mL（正常参考值：<3.8 ng/mL）和 12 356 pg/mL（正常参考值：<14.3 pg/mL）。

　　颈部和胸部增强 CT 扫描显示左侧甲状腺肿瘤约 2 cm，双侧中央、上纵隔和侧颈部淋巴结肿大（最大 5 cm）。除了涉及 T2、T3、T5、T8、T11 和 L4 椎体的硬化性脊柱转移瘤外，胸部、腹部和骨盆的 CT 扫描显示散在的肺和肝转移灶。软喉镜下声带功能完好。

　　基因组分子检测表明存在体细胞RET删除 Y900_S904delinsP。经过多学科评估，得出的结论是该患者无法进行有意义的手术切除；考虑到初次手术会导致严重的并发症，包括可能会牺牲他的左侧喉返神经和膈神经。此外，鉴于左锁骨下动脉和其他主要颈部/纵隔血管的明显包裹，无法实现大体完全切除。在获得 FDA 批准和机构审查委员会 (IRB) 批准（德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心）后，他参加了一项新辅助口服赛尔帕替尼（LOXO-292）的单患者方案，其手术意图取决于反应。剂量修改和中断遵循规定的算法。使用不良事件通用术语标准 4.03 版对不良事件进行分级。使用实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 评估反应。

　　赛尔帕替尼（LOXO-292）4 个周期（每个周期约 28 天）后的再分期 CT 显示颈部、胸部和腹部的多室淋巴结和内脏转移瘤的间期显着改善，而多灶性骨转移是稳定的。他接受了近六个周期（157 天）的新辅助赛尔帕替尼（LOXO-292），160 mg 口服，每天两次，耐受性良好，只有轻度转氨酶（1 级）不需要减少剂量。这是观察到的唯一不良事件。多学科肿瘤委员会对患者进行了讨论，达成共识是为患者提供手术以巩固新辅助治疗的效果，目标是最大限度地长期局部控制。服用赛尔帕替尼（LOXO-292） 3 天后，进行手术，包括全甲状腺切除术、双侧中央区室切除术、双侧颈侧清扫术（第 2、3、4 和 5b 级），以及双侧上纵隔夹层正中胸骨切开术。术中，与新辅助治疗相关的整个颈部出现明显的组织纤维化，以及双侧中央隔室、侧颈和上纵隔的残留淋巴结病。实现了所有疾病的总切除（R1切除）。喉返神经和甲状旁腺保留，患者术后恢复良好，住院5天，无并发症。

　　手术后，在手术后 9 天恢复使用赛尔帕替尼（LOXO-292）治疗。随后 18 个月的系列影像学研究表明，在继续使用赛尔帕替尼（LOXO-292）时远处转移部位的稳定性，并且他在结构上仍然没有局部区域疾病的证据。降钙素和 CEA 水平持续下降，最后一次随访时降钙素和 CEA 水平分别为 308 pg/mL 和 106 ng/mL。

　　高效的下一代选择性 RET 抑制剂的出现改变了 RET 改变的癌症（包括 RET 易位肿瘤）的前景。虽然生殖系突变检测长期以来一直是甲状腺髓样癌患者的标准治疗，但在 FDA 批准的 MTC RET 特异性抑制剂的新时代，在评估全身治疗的情况下，也可以考虑体细胞肿瘤突变检测。这种单一患者方案为该患者的疾病提供了保守的预后有效的靶向治疗，并且副作用最小。鉴于锁骨下动脉包裹的巨大上纵隔疾病，初次手术不会实现 R1 切除。或者，他将成为 MKI 的候选人。然而，MKI 对晚期 MTC 的使用已显示出活性，但会出现与治疗相关的不良事件，这可能是剂量限制的。MKI 对其他受体酪氨酸激酶（如 VEGFR2）的脱靶效应限制了它们在 RET 抑制和最大耐受剂量方面的功效。VEGFR2 调节血管生成和血管内皮通透性。脱靶效应可导致剂量限制性高血压、血栓形成、出血和瘘管形成，这反过来又可能增加围手术期和术后风险。

　　选择性 RET 抑制剂为RET突变癌症患者提供了一条有希望的途径，因为它们被设计用于有效抑制最常见的RET激活突变、融合和获得性耐药突变。此外，它们在传递对卡博替尼和凡德他尼耐药性的看门人 RET V804 突变中有效。除了对 RET 的高选择性外，选择性 RET 抑制剂还表现出良好的生物利用度、可预测的暴露、显着的中枢神经系统渗透和有限的药物相互作用。生化分析表明，与 MKI 的卡博替尼、凡德他尼和 RXDX-105 相比，另一种选择性 RET 抑制剂 pralsetinib 抑制野生型 RET 激酶活性的效力高出 8 至 28 倍。最近发表的一项赛尔帕替尼（LOXO-292）治疗RET改变的甲状腺癌的 1-2 期试验表明，73% 的 RET 突变 MTC 患者之前未接受过多激酶治疗，有完全或部分反应。这些患者的 1 年无进展生存率为 92%。该研究进一步强调了与赛尔帕替尼（LOXO-292）相关的不良事件，包括高血压、转氨炎、低钠血症和腹泻。

　　对患有晚期疾病且对 RET 酪氨酸激酶特异性抑制剂有显着反应的患者进行手术的决定需要在多学科投入后仔细考虑，权衡手术的益处以限制可能伴随肿瘤逃逸和局部进展的未来潜在发病率，以及负担和远处转移性疾病的侵袭性。无需手术干预的全身治疗是一种合理的方法，然而，大多数患者最终会对激酶抑制剂产生耐药性，这可能会威胁到颈部的关键结构，包括气管、食道以及主要神经和血管。因此，对于存在远处转移性疾病的患者，通常考虑进行前期手术。正如这一单一患者方案所证明的，对 RET 特异性抑制剂的显着临床反应的初始阶段可能为手术切除以前无法切除或体积较大的局部区域疾病提供机会之窗，同时降低手术发病率。赛尔帕替尼（LOXO-292）的半衰期短（32 小时）和有限的抗血管生成活性是比卡博替尼（120 小时）或凡德替尼（19 天）等强效抗血管生成药物更安全的替代品，在手术环境中出血和伤口愈合可能会受到影响通过全身治疗。

　　另一种方法是在观察局部疾病的情况下无限期地继续选择性 RET 抑制剂。然而，如果这样的患者最终随着局部疾病进展而对选择性 RET 抑制产生耐药性，则可能会错过手术切除的窗口。由于颈部和上纵隔的关键结构占优势，进行性局部区域疾病可能比远处疾病更快地出现症状。此外，如果这样的患者最终过渡到具有更显着抗血管生成活性的更广泛的 MKI 治疗，那么手术时机也变得更具挑战性。

　　结论

　　这种针对局部晚期和远处转移的RET突变 MTC 的单一患者方案对新辅助赛尔帕替尼（LOXO-292）有显着反应，然后进行手术，突出了该疾病潜在的新治疗模式。在 5 个月内，超过 50% 的 RECIST 反应和最小的副作用最终实现了完全手术切除并避免了显着的前期手术发病率。在该患者中，相对较低的发病率和完整的大体手术切除显着降低了可能由局部区域肿瘤逃逸和未切除疾病进展引起的局部区域并发症的风险。需要进一步的临床试验来确定这种方法的安全性、有效性和长期结果。

　　微信扫描下方二维码了解更多：