尼达尼布和吡非尼酮能一起服用吗

　　我们评估了在特发性肺纤维化 (IPF) 患者中使用吡非尼酮 (1602–2403 mg·day-1) 和 尼达尼布（nintedanib） (200–300 mg·day-1 ) 治疗的安全性和耐受性。

　　这项为期 24 周、单臂、开放标签、IV 期研究招募了 IPF 患者，其用力肺活量百分比 pred ≥ 50% 并且一氧化碳的肺扩散能力百分比 pred ≥ 30% .在开始使用尼达尼布之前，患者已接受吡非尼酮治疗≥16 周，并且耐受≥1602 mg·day-1的稳定剂量≥28天。主要终点是完成 24 周吡非尼酮 (1602-2403 mg·day-1) 和 nintedanib (200-300 mg·day-1) 联合治疗的患者比例。研究人员记录了治疗中出现的不良事件 (TEAE)，将其归因于吡非尼酮、尼达尼布或两者皆有或两者皆无。

　　89 名患者入组；73 人完成了 24 周的治疗（69 人达到主要终点），16 人提前终止治疗（13 人因 TEAE）。74 名患者出现 418 次与治疗相关的 TEAE，其中腹泻、恶心和呕吐最为常见。两名患者有严重的治疗相关 TEAE。

　　大多数 IPF 患者耐受 24 周的吡非尼酮和尼达尼布（nintedanib）联合使用，并且与单独使用任何一种治疗预期的类似 TEAE 模式相关。这些结果鼓励进一步研究吡非尼酮和尼达尼布联合治疗 IPF 患者。

　　本研究发现，在 89 名 IPF 患者中，吡非尼酮 (1602–2403 mg·day-1) 和 nintedanib (200–300 mg·day-1) 联合治疗 24 周，78% 的患者完成。联合治疗的安全性并没有显示出与单独使用任何一种治疗所预期的不同的 TEAE 模式。大多数 TEAE 影响胃肠系统，严重程度为轻度至中度。此外，持续 24 周的联合治疗与肝毒性或光敏性风险增加无关。然而，在一项为期 6 个月的研究中，TEAE 的频率（99%）很高，与 12 个月的吡非尼酮和尼达尼布单药治疗试验中观察到的频率相当；尽管在这些研究中，吡非尼酮或尼达尼布单药治疗 6 个月后常见的胃肠道 TEAE 发生率较低。

　　这项为期 24 周的研究结果与最近的 12 周 INJOURNEY 试验在总体 TEAE 频率方面的结果一致。两项研究均发现，就发生 TEAE 的患者比例和报告的 TEAE 类型而言，尼达尼布和吡非尼酮联合治疗与吡非尼酮或尼达尼布单药治疗具有相似的安全性。在目前的研究中，患者在开始使用尼达尼布之前已经耐受稳定剂量的吡非尼酮，这可能解释了尼达尼布导致的 TEAE 发生率高于尼达尼布研究人员发现吡非尼酮。同样，INJOURNEY 试验（其中患者在开始使用吡非尼酮之前已显示对尼达尼布的耐受性）发现联合治疗组中停用吡非尼酮的患者多于尼达尼布，但应注意研究方案建议在使用尼达尼布之前减少吡非尼酮剂量用于治疗腹泻以外的不良事件 。

　　在这项研究中，治疗相关性腹泻（49% 的患者）比以往的吡非尼酮单药治疗研究 (25%) [ 24] 和 INJOURNEY 试验中的联合治疗 (38%)报告的任何腹泻 TEAE 更频繁，但比以往尼达尼布单药治疗研究中的任何腹泻 TEAE 都少 (62%)。此外，在先前的吡非尼酮或尼达尼布单药治疗研究中，治疗相关恶心（46% 的患者）报告的患者多于任何恶心 TEAE（分别为 36% 和 24%），并且与报告的恶心 TEAE 相当在 INJOURNEY 试验中 (42%);然而，两项研究的持续时间不同，因此难以进行此类比较。

　　尽管在这项为期 24 周的研究中，某些 TEAE 的频率高于单独使用每种疗法的研究，但在数字上，停药率（总体为 18%，因 TEAE 为 15%）低于 INJOURNEY 试验中超过 12 周和超过 52 INPULSIS 试验中的 52 周以上，在数字上与 ASCEND 和 CAPACITY 试验中超过 52 周或更长时间的人数相似。来自美国的真实世界数据表明，临床实践中吡非尼酮和尼达尼布的停药率（吡非尼酮为 24% ，尼达尼布为 34%；平均随访时间为 8-9 个月）高于临床试验。因此，进一步研究联合治疗的耐受性并制定有助于减轻胃肠道 TEAE 负担的策略非常重要。目前减少与吡非尼酮相关的恶心的策略包括将每剂与食物一起服用；为了减少与尼达尼布相关的腹泻或恶心，建议确保充足的水分和使用止泻药或止吐药。还建议对吡非尼酮和尼达尼布的 AE 进行剂量调整，现有数据表明剂量调整对治疗持久性有积极影响同时保持治疗对 FVC 下降的益处。在这项研究中，26% 的患者中断了联合治疗，但只有 7% 的患者同时中断了两种治疗（平均中断时间约为 4 天）。这一总体比率与吡非尼酮单药治疗的其他临床试验数据相似 (25%) 。

　　探索性疗效分析发现，吡非尼酮和尼达尼布联合治疗期间肺功能几乎没有下降，这与 INJOURNEY 试验的结果相似。然而，由于没有对照组和更大的样本量，无法就联合治疗对 IPF 患者的疗效得出确切的结论。使用 K-BILD 问卷测量的生活质量在完成 24 周治疗的患者中没有恶化，这与 INJOURNEY 试验中使用的 EuroQoL-5D 问卷的生活质量结果一致。

　　将治疗与不同作用机制相结合的益处已在多种慢性疾病中得到证实，包括慢性阻塞性肺病、哮喘和肺动脉高压 (PAH)。来自 PAH 长期研究的证据表明，针对内皮素、一氧化氮和/或前列环素途径的联合治疗有可能显着延缓疾病进展。事实上，PAH 的治疗策略正在转向使用一线联合治疗。目前的研究结果表明，吡非尼酮和尼达尼布的联合治疗可以为 IPF 患者提供一个可行的未来选择。然而，联合治疗可能并不适合所有患者，需要进一步研究以在治疗时间>6个月的对照研究中研究联合治疗的长期益处和风险。

　　大多数 IPF 患者可以耐受吡非尼酮和尼达尼布联合使用 24 周，并且与单独使用任何一种治疗的类似类型的 TEAE 和预期的停药率相关。该试验的结果增加了联合治疗超过 3 个月的有限安全性数据，并鼓励进一步研究以确定吡非尼酮和尼达尼布作为联合治疗与单药治疗 IPF 患者的疗效和安全性。微信扫描下方二维码了解更多：