赛可瑞/克唑替尼的入脑效果好吗

　　中枢神经系统是接受赛可瑞/克唑替尼治疗的患者常见的复发部位，推测与脑脊液 (CSF) 中克唑替尼浓度低有关。我们的患者接受了间变性淋巴瘤激酶阳性 IIA 期肺腺癌的手术治疗。他的癌症因脑转移和癌性脑膜炎复发。我们开始了全脑放射治疗 (WBRT)，随后给予了克唑替尼。第15天血浆中克唑替尼浓度为158 ng/mL，脊髓液中浓度为4.32 ng/mL。WBRT 可提高 CSF/血浆克唑替尼浓度比；因此，临床医生可能会考虑在克唑替尼开始之前进行 WBRT。

　　一名 61 岁的男性主诉复视和失禁就诊于我院。他有EML4-ALK融合的IIA期肺腺癌病史，经免疫组织化学和荧光原位杂交证实，经右下肺叶切除术和辅助化疗（顺铂和长春瑞滨）治疗。他还有丙型肝炎和肝硬化病史。

　　体格检查发现左侧动眼神经麻痹和肛周感觉障碍。脑膜刺激不明显。头部计算机断层扫描 (CT) 显示他的右后叶有结节性病变，提示肺癌复发并伴有脑转移。由于除了脸、手和脚外，他全身都有纹身，因此无法使用脑磁共振成像进行进一步检查。脑脊液的细胞学分析显示腺癌阳性，逆转录聚合酶链反应显示该腺癌对ALK融合基因呈阳性。我们临床诊断为肺癌脑转移和癌性脑膜炎患者。

　　我们开始对患者进行全脑放射治疗 (WBRT)。尽管进行了放射治疗，他的症状还是恶化了，他患上了吸入性肺炎。头部 CT 显示放疗 1 个月后肿瘤进展。在肺炎改善后，我们开始每天两次服用 250 mg 克唑替尼。克唑替尼治疗 1 个月后复视改善，头部 CT 显示转移灶缩小。脑脊液的细胞学分析现在对恶性细胞呈阴性。第 15 天 CSF 和血浆中的赛可瑞/克唑替尼浓度分别为 4.32 ng/mL 和 158 ng/mL。尽管这种药物有效，但由于克唑替尼开始两个月后 3 级 AST/ALT 升高，我们不得不停用克唑替尼。复视恶化，再次观察到意识障碍。头颅CT未见明显变化。副作用改善后，我们重新开始服用 200 mg 克唑替尼，每天两次（80% 剂量）。但患者病情恶化，再次给药1个月后死于癌性脑膜炎。

　　我们无法使用其他 ALK-TKI，因为赛可瑞/克唑替尼是当时唯一可用于 ALK 阳性 NSCLC 的药物。

　　该病例有两个重要的临床发现。首先，在我们的患者中观察到 CSF 中的赛可瑞/克唑替尼浓度较低，这与文献中报道的 3 例 ALK 阳性 NSCLC 病例的发现一致。其次，WBRT 可能会略微提高 CSF 中的克唑替尼浓度。

　　关于第一个发现，我们注意到在本病例中，第 15 天 CSF 和血浆中的克唑替尼浓度分别为 4.32 ng/mL 和 158 ng/mL；因此，脑脊液与血浆的浓度比为 0.026。同样，科斯塔等人。报道了 CSF 和血浆中的赛可瑞/克唑替尼浓度分别为 0.616 ng/mL 和 237 ng/mL，Metro 等人。报道了 2 名患者的 CSF 克唑替尼血浆浓度分别为 0.35 ng/mL 和 0.80 ng/mL，血浆中浓度分别为 587 ng/mL 和 800 ng/mL 。相比之下，据报道，艾乐替尼穿透中枢神经系统，并且在脑脊液和血浆中艾乐替尼浓度之间存在线性关系。克唑替尼和艾乐替尼都是油溶性药物；然而，就油/水系数而言，艾乐替尼的油溶解度高于克唑替尼。虽然克唑替尼是 P-糖蛋白外排转运蛋白的底物，但艾乐替尼不是。这些特征导致了克唑替尼和艾乐替尼在 CSF 浓度和治疗结果方面的差异。

　　迄今为止美国食品药品监督管理局（FDA）批准的 ALK-TKI，克唑替尼和色瑞替尼是 P-糖蛋白外排转运蛋白的底物，而艾乐替尼是唯一不是其底物的 ALK-TKI。克唑替尼是唯一被 FDA 批准用于治疗具有ROS1突变的晚期非小细胞肺癌的药物。据报道，克唑替尼在体外的半数最大抑制浓度为36-108 ng/mL，高于 CSF 中报道的浓度。虽然科斯塔等人。表明即使在 CSF 中使用低浓度的克唑替尼，中枢神经系统也会受益，应考虑在克唑替尼之前进行 WBRT 以提高药物浓度。

　　结论

　　赛可瑞/克唑替尼仍然是治疗 ALK 融合蛋白或ROS1突变阳性 NSCLC 患者的关键药物。然而，在本例中，由于 CSF 中的克唑替尼浓度低，治疗尝试失败，这与之前报道的三个病例中的观察结果相似。由于 WBRT 可能会增加 CSF 中的克唑替尼浓度，临床医生应考虑在开始克唑替尼之前进行 WBRT。

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