他达拉非(Tadalafil)在儿童肺动脉高压患者中的安全性

　　评估每日一次 (QD) 他达拉非（Tadalafil）在儿童肺动脉高压 (PAH) 患者中的药代动力学和安全性，以确定进一步研究的适当剂量范围。

　　方法

　　这是一项开放标签、多中心、国际、多剂量递增研究。根据体重，年龄≥2 岁的患者被纳入 3 个队列中的 1 个：重（≥40 kg）、中重（25 至 <40 kg）和轻（<25 kg）。每位患者接受他达拉非（Tadalafil） QD 10 周：低剂量 5 周，然后高剂量 5 周。每个队列的剂量旨在使 PAH 成人患者的血浆他达拉非浓度在 5-10 mg（低剂量）或 20-40 mg（高剂量）他达拉非产生的范围内。在整个试验过程中评估了1 个给药间隔期间的血浆浓度-时间曲线下面积 (AUCτ)、最大浓度和表观清除率，以及安全性和耐受性。

　　结果

　　该研究招募了 19 名年龄在 2-17 岁、体重 9.9-76.0 公斤的患者。在所有患者中，高剂量他达拉非的中位（范围）稳态 AUCτ为 7243 (3131–13 088) ng•h/mL。未接受波生坦治疗的患者的浓度高于接受波生坦治疗的患者，但两个人群均在每日服用 20-40 mg 的成人患者的范围内。他达拉非的安全性可接受，与他达拉非在成人中的已知安全性一致。

　　结论

　　他达拉非（Tadalafil） 40 mg QD 用于 ≥40 kg 的患者，20 mg QD 用于患者 <40 kg 且年龄≥2 岁的患者，适用于 PAH 儿科患者的进一步研究。

　　本研究中儿科患者的目标暴露范围基于他达拉非（Tadalafil）在 PAH 成年患者中的 3 期 PHIRST 研究的疗效和 PK 数据。该试验的主要疗效终点是 6 分钟步行距离，并以剂量依赖性方式改善。5在接受他达拉非治疗 16 周后，无论波生坦是否使用，模型预测的 20 毫克和 40 毫克剂量的 6 分钟步行距离增加 > 30 m。在成人 3 期试验中，只有 40 毫克剂量达到了统计学意义；然而，数据显示，在模型预测的 6 分钟步行反应中，服用 20 毫克他达拉非的患者和服用 40 毫克他达拉非的患者之间只有很小的差异。

　　本研究中 PK 结果的评估具有挑战性，因为研究人群规模较小 (n= 19)，并且根据体重队列、剂量和波生坦状态分为较小的组。HW 队列中的患者前 5 周接受 10 mg 剂量，后 5 周剂量增加至 20 或 40 mg。在大剂量治疗期间计算的 AUC 通常在服用 20-40 mg 他达拉非的成年患者报告的 AUC 范围内。由于 HW 队列中的儿科患者在 3 期研究中表现出与成人相似的 PK，因此在未来的研究中，可以推荐 HW 儿科患者使用 40 mg 剂量的他达拉非（PAH 成人患者的批准剂量）。

　　随着当前试验的进展，在剂量递增过程中面临更多挑战，因此儿科患者的他达拉非（Tadalafil）暴露量通常低于试验前的预测值。预测每个体重队列中的低剂量和高剂量的建模和模拟结合了基于成人数据的异速生长缩放，但假设随着体型减小到年轻儿科患者的范围内，典型的体重效应。这些模拟预测随着体重从 HW 到 MW 和 LW 队列的减少，剂量会大幅减少。在 MW 队列完成后，更新了基于成人的模拟以纳入 HW 和 MW PK 数据，并将 LW 队列的低剂量重新定义为高于计划剂量。然而，在完成审判后，目前的研究数据表明，儿科患者（2-17 岁）的体重与他达拉非暴露量之间没有异速关系。从异速生长原理的合理假设开始影响低剂量以及 MW 和 LW 剂量升级的方向。

　　MW 队列中的患者在前 5 周内接受 5 mg，然后在随后的 5 周期间剂量增加至 10 或 20 mg。在大剂量治疗期间，MW 队列中的个体 AUC 通常在成人 3 期试验中接受 20-40 mg 他达拉非（Tadalafil）的成年患者报告的 AUC 范围内。然而，20 mg 剂量是该队列中测试的最高剂量，也是可获得安全数据的最高剂量，因此 20 mg 是目前可在未来研究中推荐给 MW 儿科患者的最高剂量。

　　LW 队列中的患者在前 5 周内接受 2 或 4 mg，在第二个 5 周期间剂量增加至 8-20 mg。在大剂量治疗期间，该队列中的个体 AUC 通常也在成人 3 期试验中接受 20-40 mg 他达拉非（Tadalafil）的成年患者报告的 AUC 范围内。然而，20 mg 剂量是该队列中测试的最高剂量，也是可获得安全数据的最高剂量，因此 20 mg 也是 LW 儿科患者（≥2 岁）可推荐的最高剂量在儿科 3 期研究中。

　　目前的分析表明，基于在剂量递增期间针对成人 AUC 中位数所采取的保守方法，选择用于进一步研究的儿科剂量是合适的，但在成人的中位数至较低部分产生 AUC 20-40 mg/天 AUC 范围。我们认为，在这部分范围内不会影响儿科患者的疗效，因为成人 6 分钟步行距离的增加在 20 和 40 毫克/天剂量之间非常相似，尽管只有 40 毫克剂量是在P< .01 时显着（对于 20 mg，P= .028）。

　　他达拉非（Tadalafil）耐受性良好，该研究的总体安全性与已知的他达拉非安全性一致。综合考虑他达拉非剂量和目前的研究结果，每日服用 40 mg 且体重≥40 kg 或每日服用 20 mg 且体重 <40 kg 且年龄≥2 岁的 PAH 儿科患者的他达拉非暴露量在接受 20-40 mg QD 治疗的成年患者的 AUC 范围。这些剂量适用于进一步的临床研究。

　　微信扫描下方二维码了解更多：