对克唑替尼(Crizotinib)原发性耐药的临床特征和结局

　　克唑替尼（Crizotinib）与ALK阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的良好生存获益相关；然而，一部分携带ALK重排的患者反应不佳。

　　方法

　　我们收集了 28 名使用克唑替尼治疗后无进展生存期 (PFS) < 3 个月的原发性耐药缓解者 (PRR) 的临床特征和生存结果，并将其与 78 名获得 > 24 个月 PFS 的长期缓解者 (LTR) 进行了比较。控制）。

　　结果

　　在 6.5% 的患者中观察到原发性耐药。PRR 和 LTR 组的中位 PFS 分别为 1.2 个月。较好的东部肿瘤协作组体能状态评分与较长的 PFS 显着相关。PRR 组的中位总生存期（OS）为 8.4 个月，克唑替尼作为一线治疗是生存结果的独立预测因素（P = 0.005）。克唑替尼（Crizotinib）进展后给予 ALK-酪氨酸激酶抑制剂的患者的生存期明显长于接受最佳支持治疗的 PRR 组（P = 0.007），但 ALK 酪氨酸激酶抑制剂治疗与单一化疗之间无显着差异（P = 0.944）。

　　结论

　　对克唑替尼（Crizotinib）具有原发性耐药的患者显示出不利的生存结果，并且无法在临床特征中确定潜在机制。然而，克唑替尼进展后的下一代 ALK 抑制剂和化疗可以为该人群带来治疗和生存益处。

　　目前，关于 ALK-TKI 原发性耐药的数据很少。据我们所知，我们的研究首次纳入了相对较大的样本，以调查对克唑替尼反应不佳的ALK阳性 NSCLC 患者的临床特征和生存结果。在 6.5% 的患者中观察到原发性耐药，这与之前克唑替尼试验中报道的 5-7% 一致。我们研究中原发耐药的ALK阳性患者的临床特征与一般ALK人群（即腺癌组织学、从不吸烟者和年轻）相似。

　　由于长期 PFS 可以转化为有利的生存预后，因此在克唑替尼治疗之前确定可以有效区分 PRR 和 LTR 的因素至关重要。然而，我们的研究结果显示，除 ECOG PS 外，各组之间没有特定的基线临床病理因素。因此，我们的研究结果强调需要进一步研究调查可靠的生物标志物，这些生物标志物可以预测 ALK-TKI 的治疗效果并探索原发性耐药的机制。

　　关于原发性耐药机制的研究相对较少。多项研究表明，ALK 重排肿瘤中同时发生的基因改变可能对克唑替尼（Crizotinib）在ALK重排 NSCLC患者中的 PFS 产生负面影响。于等人。研究表明，与单药克唑替尼相比，在接受多线 TKI 治疗的患者中，并发ALK激活突变更常见，并且共存的TP53突变与接受克唑替尼治疗的ALK阳性 NSCLC 患者的不利生存率相关。我们还发现了一个TP53一名原发耐药患者的基线血浆发生突变，这可能与她对克唑替尼反应不佳有关。此外，少数病例报告显示，ALK重排肺癌细胞的内在因素，如KRAS突变、MYC扩增和Bim缺失多态性19可能是对克唑替尼的原发性耐药的原因。不同的EML4-ALK易位变体可能对ALKis产生不同的反应以及不同ALK的意义融合伙伴尚未完全阐明。在我们的研究中，通过 NGS 技术在一名原发性耐药患者的基线标本中检测到一种新的LTBP1-ALK融合，他的“金标准”FISH 检测结果为ALK阳性。这种融合基因以前没有报道过，但是带有非典型 LTBP1 插入的 EML4-ALK 融合可能对克唑替尼有很好的反应。在未来的研究中，我们将探索这一结果的潜在机制。由于 NGS 技术在识别癌症潜在分子谱方面表现出令人印象深刻的能力，其作为分子筛查测试的临床应用可能会有利地改变ALK阳性 NSCLC 患者的临床结果。

　　为了进一步探索可以克服对克唑替尼（Crizotinib）原发性耐药的治疗方案，我们研究了克唑替尼失败后后续治疗的临床疗效，并分析了它们对生存结果的影响。结果表明，对克唑替尼原发性耐药的ALK阳性患者可从二代 ALKis 或化疗中获得治疗和生存获益，两种方案之间无显着差异。先前的研究表明，下一代 ALKis，如艾乐替尼、色瑞替尼和劳拉替尼，对克唑替尼耐药有良好的反应。这些 ALK-TKI 可以克服由“ALK 依赖性”改变引起的获得性耐药，例如ALK酪氨酸结构域突变或ALK基因扩增。然而，新型 ALKis 对克唑替尼原发性耐药患者的疗效尚未得到充分证明。法奇内蒂等人。首次报道了一例对克唑替尼具有原发性耐药的ALK重排 NSCLC 患者，该患者对色瑞替尼有部分且持久的反应。临床前证据也证实了色瑞替尼在克服克唑替尼耐药突变方面的潜在益处。因此，可以推测ALK中存在抗性突变基线时的激酶结构域可能会导致克唑替尼缺乏疗效，这可以被更有效的下一代 ALKis 化合物成功中断。然而，其他耐药机制，包括药代动力学问题和药物生物利用度的患者间变异性，也可能对克唑替尼疗效产生影响。目前广泛的 ALK-TKI 的可用性使得在做出最终治疗决定之前获得肺癌的多重分子遗传图谱势在必行。

　　总之，本研究表明，临床变量不能成功预测对克唑替尼（Crizotinib）治疗原发性耐药患者的生存结果。这部分患者可以从下一代 ALKis 和化疗中获得治疗和生存益处。对克唑替尼的原发性耐药机制需要进一步研究，NGS技术可能是筛查基因改变和做出最终治疗决定的良好补充方法。微信扫描下方二维码了解更多：