乐伐替尼/仑伐替尼加派姆单抗治疗晚期子宫内膜癌

　　晚期子宫内膜癌患者的治疗选择有限。我们报告了在对选定实体瘤进行的 Ib/II 期研究中接受乐伐替尼/仑伐替尼加派姆单抗的晚期子宫内膜癌患者队列的最终主要疗效分析结果。

　　方法

　　患者每 3 周口服一次乐伐替尼/仑伐替尼 20 mg，每天一次，再加上静脉注射派姆单抗 200 mg，每 3 周一次，以 3 周为一个周期。主要终点是 24 周时的客观缓解率（ORR）（ORRWk24）；次要疗效终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。肿瘤评估由研究人员根据免疫相关 RECIST 进行评估。

　　结果

　　在数据截止时，108 名既往接受过治疗的子宫内膜癌患者入组，中位随访时间为 18.7 个月。ORRWk24为 38.0%（95% CI，28.8% 至 47.8%）。在亚组中，微卫星不稳定性 (MSI) 高肿瘤患者 (n = 11) 的 ORRWk24(95% CI) 为 63.6% (30.8% 至 89.1%)，而患有微卫星不稳定性 (MSI) 的患者为 36.2% (26.5% 至 46.7%)微卫星稳定的肿瘤（n = 94）。对于既往接受过治疗的患者，无论肿瘤 MSI 状态如何，中位 DOR 为 21.2 个月（95% CI，7.6 个月至无法估计），中位 PFS 为 7.4 个月（95% CI，5.3 至 8.7 个月），中位 OS 为 16.7个月（15.0 个月到不可估计）。83/124 (66.9%) 名患者发生 3 级或 4 级治疗相关不良事件。

　　结论

　　乐伐替尼/仑伐替尼加 pembrolizumab 在晚期子宫内膜癌患者中显示出有希望的抗肿瘤活性，这些患者在先前的全身治疗后经历了疾病进展，无论肿瘤 MSI 状态如何。联合疗法具有可控的毒性特征。

　　晚期子宫内膜癌预后不良；子宫内膜癌的发病率和疾病相关死亡率每年持续增加，这表明迫切需要改进这种恶性肿瘤的治疗方法。

　　近 84% 的复发性子宫内膜癌患者患有 MSS 或微卫星不确定性肿瘤。虽然 pembrolizumab 对 MSI-H 疾病有效（客观反应，28/49 [57.1%] 患者），但它似乎对 MSS 疾病效果较差（最佳反应是 PR，2/18 患者）。同样，在晚期/复发性先前治疗的子宫内膜癌中，研究性 PD-1 单克隆抗体 dostarlimab（以前称为 TSR-042）在 MSI-H 肿瘤患者中的疗效优于 MSS 肿瘤患者（ORR，[确认和未确认反应]分别为 50.0% 和 19.1%）。用其他研究性 PD-L1 单克隆抗体观察到的 ORR 在先前治疗的子宫内膜癌中具有相似的趋势（avelumab：27%，dMMR 肿瘤患者；6%，pMMR 肿瘤患者；durvalumab：43%，dMMR 肿瘤患者；3% ，患有 pMMR 肿瘤的患者）。此外，抗血管生成和抗微管药物在复发性/晚期子宫内膜癌中的疗效有限（ORR，14%-16%；中位 PFS，3.4-4.2 个月）。

　　我们的研究与最近发表的乐伐替尼联合派姆单抗治疗子宫内膜癌的中期分析（ORRWK24，39.6%； ORR，39.6%；中位 PFS，7.4 个月），但随访时间更长；因此，这表明乐伐替尼/仑伐替尼加 pembrolizumab 的组合与先前报道的类似人群的疗法相比具有良好的疗效。重要的是，无论使用何种肿瘤反应标准以及是否由研究者或 IIR 评估，我们研究中的肿瘤反应都是相似的。乐伐替尼/仑伐替尼加 pembrolizumab 也表现出强大的反应深度；84% 具有可评估肿瘤评估的患者的肿瘤病变（任何大小）从基线减少，30% 的最大减少 ≥ 50%。更引人注目的是，难治性 MSS 患者的 ORR 为 37.2%。尽管乐伐替尼加派姆单抗在晚期子宫内膜癌中令人鼓舞的疗效的机制基础需要进一步研究，但实验模型表明乐伐替尼通过减少抑制性肿瘤相关巨噬细胞群来调节癌症免疫，这可能使被派姆单抗重新激活的 T 细胞具有增强的抗肿瘤活性。

　　乐伐替尼/仑伐替尼加 pembrolizumab 的安全性概况与先前报道的每种单一疗法（乐伐替尼，24 mg/d；pembrolizumab，每 2 或 3 周 10 mg/kg）的安全性概况基本相似。尽管在我们的研究中，甲状腺功能减退症的发生率高于之前的任一单一疗法的报告（分别为 48% [治疗相关，43%]v≤ 37%），仅有 1 例发生 3 级甲状腺功能减退。总体而言，在我们的研究中，3/4 级治疗相关 AE 的发生率与乐伐替尼/仑伐替尼加 pembrolizumab 治疗子宫内膜癌的中期分析相似（分别为 67%和68%）。在整个研究过程中及时发现与治疗相关的 AE 及其管理，中断和减少剂量可能有助于继续治疗，因为只有 17.7% 的患者因治疗相关的 AE 停止研究治疗。平均而言，患者接受了 11 次 pembrolizumab 治疗，只有 4 名患者达到了最大允许剂量（n = 3, 35 次治疗；n = 1, 36 次治疗[在协议修订 4 之前允许]）。

　　总体而言，这项研究的结果令人鼓舞，并在晚期子宫内膜癌患者中显示出令人信服的疗效和可接受的安全性。作为这项研究的结果，乐伐替尼/仑伐替尼加派姆单抗获得了加速批准，用于治疗非 MSI-H 或 dMMR 的晚期子宫内膜癌患者，这些患者在先前的全身治疗后疾病进展，并且不适合根治性手术或辐射。微信扫描下方二维码了解更多：