奥希替尼(Osimertinib)应该是一线治疗吗

　　表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是具有激活 EGFR 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的首选一线治疗药物。与厄洛替尼或吉非替尼相比，奥希替尼（Osimertinib）在最近的一项试验中显示出无进展生存期（PFS）的改善。作者在网络荟萃分析中比较了 EGFR TKI 的 PFS。

　　方法：

　　在 2009 年 1 月至 2017 年 11 月期间，对 PubMed 和 Embase 数据库和会议摘要进行了相关研究的筛选。进行了随机效应常客网络荟萃分析模型来评估 PFS。P-score用于对治疗效果进行排序。

　　结果：

　　包括 3145 名患者和 5 种 TKI（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达克替尼和奥希替尼）的 11 项试验。网络分析存在异质性和不一致性。吉非替尼和厄洛替尼具有相似的效果（风险比 [HR] 0.94，95% 置信区间 [CI] 0.76–1.15）。对于所有患者，获益概率最高的 3 种 TKI 是奥希替尼、达克替尼和阿法替尼，P 值分别为 91%、78% 和 46%。与厄洛替尼或吉非替尼相比，奥希替尼（Osimertinib）与男性（HR = 0.79, 95% CI, 0.68-0.92）、非亚洲人（HR = 0.63, 95% CI, 0.40-0.98）、吸烟者（HR = 0.73, 95% CI, 0.56–0.95) 和具有 Del19 突变的那些 (HR = 0.69, 95% CI, 0.54–0.90)；达克替尼和阿法替尼没有改善。所有 EGFR TKI 的毒性特征大多重叠。

　　结论：

　　奥希替尼（Osimertinib）被证明是在具有激活 EGFR 突变的 NSCLC 患者中实现最长 PFS 的最佳药物。然而，奥希替尼的益处可能仅限于某些亚组。

　　对于晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者，与铂类化疗相比，目前批准的 3 种 TKI（吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼）导致肿瘤显着缩小和 PFS 延长。阿法替尼、达克替尼和奥希替尼均已在一线环境中针对吉非替尼或厄洛替尼进行了评估。根据 FLAURA 研究的结果，奥希替尼被认为是 PFS 方面最有效的 TKI。该网络荟萃分析的主要结果进一步支持了该结论。

　　患者特征影响接受 TKI 的患者的结局。我们通过使用吉非替尼或厄洛替尼 (SoC) 治疗作为比较进行亚组分析。女性、亚洲人和非吸烟者往往比男性、非亚洲人和现在或以前的吸烟者从 TKI 中获得更大的益处。根据我们的亚组分析，用奥希替尼替代 SoC 在女性、亚洲人和非吸烟者亚群中并未显示出更有利的 HR，这表明这些患者可能对所有 EGFR TKI 天生敏感。然而，对于男性、非亚洲人或目前或以前的吸烟者似乎获益较少，从 SoC 转换为奥希替尼导致 PFS 显着改善，这意味着治疗的转变。在所有亚组中，达克替尼和阿法替尼均未显示优于 SoC。

　　特定的 EGFR 突变可能会将患者分成不同的生物实体。EGFR 中的 Del19 和 L858R 突变具有不同的预测和预后影响。在对研究阿法替尼与化疗的 Lux-lung 3 和 6 试验的综合分析中，Del19 突变患者的总生存期有所改善，而 L858R 突变患者则没有。然而，利用 del19 突变来指导治疗决策尚未获得可靠的支持证据。在目前的亚组分析中，奥希替尼（Osimertinib）在 del19 突变患者中导致良好的 HR，但在 L858R 突变患者中没有差异。一项回顾性研究表明，del19 阳性疾病中继发性 T790M 突变的发生率显着高于 L858R 阳性疾病。这可能是亚组分析结果的根本原因。

　　EGFR TKI 具有良好的毒性特征。EGFR TKI 的耐受性优于化疗。治疗相关的死亡并不常见。厄洛替尼、阿法替尼和达克替尼的剂量减少更为常见。除了在疾病控制方面的优势外，奥希替尼（Osimertinib）治疗的耐受性优于 SoC 治疗。

　　根据这项网络荟萃分析的结果，奥希替尼（Osimertinib）似乎是比其他 EGFR TKI 更好的选择。奥希替尼还有更多优点。首先，奥希替尼在中枢神经系统中的活性应该有助于其在一线环境中的吸收。在 FLAURA 研究中，奥希替尼在 CNS 转移患者中产生的 PFS 比 SoC 更长（奥希替尼为 15.2 个月，而 SoC 为 9.6 个月，HR = 0.47，P = .0009）。头盖骨的反应在 2 次治疗之间没有差异，但反应的中位持续时间有利于奥希替尼（13.8 个月对 8.3 个月）。值得注意的是，ARCHER1050 研究排除了中枢神经系统转移的患者。其次，在一线吉非替尼和厄洛替尼治疗后发生 T790M 突变的患者中，只有高达 60% 的患者适合接受奥希替尼治疗。其余 40% 的患者未接受奥希替尼治疗。只有当奥希替尼被引入一线治疗时，所有患者才有机会接受奥希替尼。此外，在二线奥希替尼之前确认 T790M 突变使患者免于重新活检。

　　然而，仍有几个问题有待回答。首先，AURA 3 研究和 FLAURA 研究仍不清楚一线奥希替尼（Osimertinib）对总体生存结果的影响。在 FLAURA 研究中，奥希替尼的总体存活率有改善的趋势，但没有统计学意义。其次，在一线 SoC 期间发生 T790M 突变的患者明显受益于二线奥希替尼。该人群中一线 SoC（9-13 个月）加二线奥希替尼（~10 个月）的总 PFS 在数值上与 FLAURA 研究中的值相当。此类患者不一定需要一线奥希替尼；但是，目前没有可用于识别的标记。

　　第三，对一线奥希替尼耐药的机制尚不清楚。从 AURA1 研究来看，潜在的耐药机制包括 MET 和 KRAS 的扩增；MEK1、KRAS、PIK3CA 和 EGFRC797S 的突变；和 HER2 外显子 20 插入。没有证据表明获得性 EGFR T790M 突变。目前，这些突变中的大多数没有靶向药物；因此，临床医生在一线治疗用尽奥希替尼后将面临后续治疗的不确定性。

　　最后，日本的研究表明，在没有脑转移的 EGFR 突变阳性患者中，在一线厄洛替尼中加入贝伐单抗可将 PFS 从 9.7 个月提高到 16 个月。正在研究相关的 III 期试验。这一发现表明，厄洛替尼联合贝伐单抗可能在该人群中提供与奥希替尼（Osimertinib）相似程度的 PFS 益处，并将奥希替尼推向高达 60% 的患者的二线治疗。这种治疗顺序可能会最大限度地发挥目前可用药物的效果。然而，这种改善是以增加毒性为代价的。

　　总之，我们的研究支持奥希替尼（Osimertinib）作为具有激活 EGFR 突变的 NSCLC 患者的一线治疗。分析表明，与吉非替尼或厄洛替尼相比，只有一些亚组（男性、非亚洲人和吸烟者）真正受益于奥希替尼。

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