泰瑞沙/奥希替尼治疗肺鳞状细胞癌案例

　　据说表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 在肺鳞状细胞癌中的疗效很低。迄今为止，仅发表了四例泰瑞沙/奥希替尼治疗肺鳞状细胞癌的病例。我们经历了一例EGFR突变肺鳞状细胞癌，在T790MEGFR突变转为阳性后，奥希替尼五线治疗有效。六线化疗无效后恢复奥希替尼，再次显示疗效。奥希替尼可能是治疗EGFR突变肺鳞状细胞癌的一种有前途的治疗选择。这是第一份在介入化疗后再次挑战的情况下显示其效果的报告。因此，评估EGFR可能很重要在从不吸烟的肺鳞状细胞癌患者中。

　　案例报告

　　一名无病史的 60 岁女性因持续咳嗽和胸部 X 光片右下肺混浊被转诊。无癌症家族史。她从不吸烟。胸部计算机断层扫描 (CT) 显示右下叶有大肿块和肺不张，以及右侧胸腔积液。18F-氟脱氧葡萄糖 (FDG) 正电子发射断层扫描显示肺肿瘤、双侧纵隔淋巴结和右侧胸膜病变中 FDG 摄取量较高。血清细胞角蛋白 19 片段 (CYFRA) 升高 (14.9 ng/mL)，癌胚抗原 (CEA) 在正常范围内 (3.9 ng/mL)。支气管镜检查发现右下支气管可见肿瘤，活检显示肺鳞状细胞癌。免疫染色与鳞状细胞癌一致；p40 和细胞角蛋白 14 (CK14) 呈阳性，而腺癌标志物甲状腺转录因子 1 (TTF-1)、癌胚抗原 (CEA) 和 Napsin A 呈阴性。这证实了肺鳞状细胞癌 T4N3M1a 临床 IVA 期的诊断。EGFR外显子 21 L858R 经分子分析鉴定。

　　开始使用阿法替尼进行一线治疗，根据 RECIST 1.1 标准显示部分缓解 (PR)。血清CYFRA水平降至正常水平。八个月后，虽然原发肿瘤稳定，但新扩大的#2R 淋巴结被证明是疾病进展 (PD)。进行#2R 淋巴结的支气管超声引导下经支气管针吸。苏木精和伊红 (HE) 染色显示鳞状细胞癌形态，与原发性肺肿瘤相同。免疫染色显示鳞状细胞癌特征（p40 和 CK 14 阳性）以及 TTF-1、Napsin A 和 CEA 弱阳性，提示鳞状细胞癌具有一些腺癌特征。在再活检标本或液体活检中均未发现 T790M。进行了细胞毒性化学疗法和免疫检查点抑制剂的二线至四线治疗。

　　四线治疗失败后肿瘤变大，血清 CYFRA 水平上升至 10.5 ng/mL，而 CEA 水平保持在正常范围内。液体活检显示 T790MEGFR突变阳性。因此，选择泰瑞沙/奥希替尼作为五线治疗。奥希替尼是有效的，并且在三个月内，肿瘤大小显着缩小。奥希替尼维持 PR 7 个月，之后血清 CEA 水平升至 20.1 ng/mL，而 CYFRA 水平在正常范围内。原发肿瘤已经长大，表明 PD，患者还出现了 Trousseau 综合征。化疗六线治疗无效，血清CEA水平仍居高不下。由于细胞毒化疗显示出血液学毒性，奥希替尼被恢复为七线治疗，这种再挑战又有效了两个月，肺肿瘤变小了。细胞毒化疗的八线治疗无效，患者在初步诊断后三年死亡。

　　一个具有继发性 T790MEGFR突变的EGFR突变鳞状细胞癌的病例显示，对使用泰瑞沙/奥希替尼的五线治疗 7 个月以及作为再次挑战的两个月有良好的反应。奥希替尼可能是EGFR突变肺鳞状细胞癌患者治疗的合理选择。

　　据报道，EGFR-TKI 在EGFR突变肺鳞状细胞癌中的疗效低于在腺癌中的疗效。先前的一项研究表明，249 名鳞状细胞癌患者中有 33 名（13.3%）有EGFR突变。其中 20 例接受了 EGFR-TKI 治疗（厄洛替尼或吉非替尼），缓解率为 25.0% [95% 置信区间 (CI)，8.7-49.1%]。无进展生存期（PFS）为1.4个月，总生存期（OS）为14.6个月。一项对接受吉非替尼治疗的 EGFR 突变非腺癌非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的汇总分析报告显示，其缓解率为 27%，疾病控制率为 67-70%，中位 PFS 为 3.0 个月。总体效果明显低于EGFR突变腺癌患者，但优于EGFR野生型鳞状细胞癌患者。因此，日本指南将 EGFR-TKI 用于晚期EGFR突变肺鳞状细胞癌的推荐级别为“2D”，而腺癌为“1A”。最近的一项研究包括 1709 名腺癌和 77 名非腺癌患者的EGFR突变阳性状态调查了厄洛替尼和吉非替尼对这些患者的疗效。接受 EGFR-TKI 治疗的患者的中位 OS 明显长于未接受该治疗的患者。对 EGFR-TKI 有反应的人和没有反应的人在临床特征上没有显着差异。

　　然而，新的EGFR-TKI泰瑞沙/奥希替尼的疗效目前仍不清楚。在研究奥希替尼在肺癌中的有效性的 FLAURA 和 AURA 试验中，鳞状细胞癌占病例的不到 1% 。因此，没有关于此类病例临床反应的数据。据我们所知，关于在原发性肺鳞状细胞癌中使用奥希替尼的出版物仅限于病例报告(5-7)。在其中两个案例以及我们目前的案例中，一旦 T790M 在其他 EGFR-TKI 失败后变为阳性，泰瑞沙/奥希替尼就有效。最近，奥希替尼被批准作为一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌。奥希替尼作为EGFR突变肺鳞状细胞癌一线治疗的效果也仅在两例病例中得到报道 。

　　很少有报道记录泰瑞沙/奥希替尼对其他 EGFR-TKI 失败后继发 T790M 突变阳性鳞状细胞癌转化的肺腺癌的疗效。4例选用泰瑞沙/奥希替尼，均显示出临床疗效。EGFR-TKI 治疗可以将肿瘤组织学从腺癌转变为小细胞或鳞状细胞表型。我们的病例在原发性肺肿瘤和淋巴结的 HE 染色中具有鳞状细胞形态，在课程后期进行了活检。然而，除了最初的鳞状细胞癌特征外，免疫染色状态改变为包括腺癌的一些特征。这可能是由于鳞状细胞癌在治疗过程中获得了腺癌特征。或者，肿瘤可能最初是腺鳞癌，并且活检标本（在初始诊断和再活检时）仅取自鳞状细胞形态比例。他们指出，无论组织学如何，EGFR-TKI 对携带EGFR突变的非腺癌患者的敏感性可能取决于整个肿瘤中EGFR突变的腺癌成分的比例。治疗过程中肿瘤特征的变化可能会影响 EGFR-TKI 在某些鳞状细胞癌病例中的作用。此外，在我们的案例中，阳性 T790MEGFR突变状态可能是泰瑞沙/奥希替尼显着影响的原因。

　　由于支气管镜活检只允许少量标本，因此很难诊断鳞状细胞癌。在非手术标本中，即使病理报告提示鳞状细胞癌，也有可能是腺癌或腺鳞癌。由于在从不吸烟者中发现EGFR突变的频率高于在曾经吸烟者中，因此在从不吸烟的 NSCLC 患者中检测EGFR可能很重要。当前的 ESMO 指南还建议在当前不吸烟者或轻度吸烟者中检测EGFR突变。

　　没有已知因素导致EGFR突变肺鳞状细胞癌患者对 EGFR-TKI 反应良好。然而，在先前的研究中，吉非替尼或厄洛替尼有效的一些患者从不吸烟，CEA 水平较高，或 TTF-1 免疫染色阳性。非吸烟史是表明 EGFR-TKI 在腺癌中有效性的一个因素，因此这是可以理解的。高 CEA 水平和阳性 TTF-1 染色表明腺癌特征。具有这些特征的EGFR突变患者可能会受益于泰瑞沙/奥希替尼，即使形态是鳞状细胞癌。因此，奥希替尼可能是这些病例的有希望的治疗选择。

　　在介入化疗后重新使用 EGFR-TKI 是一种治疗选择，据报道在某些情况下是有效的。据说介入化疗根除导致对 EGFR-TKI 临床耐药的癌细胞克隆，使 EGFR-TKI 敏感细胞再生，从而使肿瘤对 EGFR-TKI 重新敏感。使用相同的 EGFR-TKI 再次挑战已显示出疗效，例如在初始失败后使用吉非替尼可带来 52.5% 的临床获益。此外，据报道，在细胞毒性化疗失败后再次使用第二代 EGFR-TKI 阿法替尼和埃罗替尼或吉非替尼也是有效的，缓解率为 11.6%，中位 PFS 为 3.9 个月。然而，关于重新挑战奥希替尼的出版物仍仅限于病例报告。

　　我们的病例对干预化疗后再次使用泰瑞沙/奥希替尼很敏感，尽管疗效仅显示了两个月（与七个月的初始效果相比）。在EGFR突变肺癌患者中，泰瑞沙/奥希替尼也可能是一种有希望的治疗选择，尤其是在几乎没有选择余地的晚期治疗中。还等待有关其再次挑战的数据。

　　结论

　　建议对很少或没有吸烟史的肺鳞状细胞癌患者进行EGFR检测。泰瑞沙/奥希替尼可能是EGFR突变肺鳞状细胞癌患者的合理治疗选择。在显示奥希替尼疗效的病例中，介入化疗后再次给药也可能是一种可行的治疗选择。微信扫描下方二维码了解更多：