超低剂量厄洛替尼(Erlotinib)治疗老年患者副作用可耐受

　　我们描述了 3 例晚期肺腺癌和表皮生长因子受体 (EGFR) 突变患者，分别使用厄洛替尼（Erlotinib） 25 mg/天和 25 mg/d，相当于推荐剂量的六分之一和十二分之一。我们患者的平均年龄在 70 岁以上，治疗前和治疗期间的 WHO 体能状态为 1。厄洛替尼剂量减少的原因是皮疹、腹泻和疲劳。该决定是由于缺乏其他治疗选择和标准剂量的放射学反应。我们没有观察到任何肝酶异常。然而，治疗后肌酐显着增加。截至 2014 年 2 月，我们的患者仍在接受治疗，副作用可耐受，生活质量有所改善。

　　靶向治疗越来越多地用于晚期肺癌，但尚未确定最佳和最低有效剂量。重要的是，由于生活质量是此类延长生命治疗的基本特征，因此应确定最佳效果与最少不良事件的最佳组合。

　　很少有出版物报道厄洛替尼（Erlotinib）在具有 EGFR 突变的肺癌患者中使用推荐剂量的三分之一或更低的效果。据我们所知，本报告是第一个提出有效使用厄洛替尼 25 mg 每天两次的报告，相当于标准剂量的十二分之一。

　　我们将在下面讨论这些患者与超低剂量厄洛替尼（Erlotinib）的有效性和毒性相关的常见临床和生化特征。

　　年龄和表现状态

　　三名患者的年龄均在 70 岁以上。虽然年龄是影响治疗效果的重要因素，但 PS 是 EGFR 突变后最强的预测因子。我们的患者在治疗前都是 PS1，因此接受了厄洛替尼（Erlotinib）治疗。不幸的是，老年患者组中厄洛替尼的剂量反应和毒性知识有限，因为大多数定义实践的 III 期试验将老年患者排除在方案治疗之外，导致患者的平均中位年龄为 60.9 岁。众所周知并观察到，药物相关的副作用在老年患者中更为常见，除了高龄外，需要在没有生理基质的情况下减少剂量。我们根据患者的器官功能和副作用在下面讨论可能的机制。

　　厄洛替尼（Erlotinib）主要在肝脏和肠道中被 CYP3A4、CYP3A5 和在某种程度上被 CYP1A2 代谢和清除。因此，肝酶升高是常见的毒性，也是厄洛替尼治疗剂量减少或终止的原因。常规检查显示在厄洛替尼治疗之前和期间没有肝脏异常，并且没有开具强效 CYP3A4 抑制剂（如酮康唑）或 CYP3A4 和 CYP1A2 抑制剂（如环丙沙星）。因此，在我们的病例中，肝功能障碍不是毒性的可能原因。

　　肾功能不全不被认为是厄洛替尼（Erlotinib）浓度升高或副作用的常见原因，因为少于 9% 的单剂量厄洛替尼从尿中排出。因此，厄洛替尼通常被认为是一种低风险的肾毒性药物。然而，在人体中使用厄洛替尼25和其他 EGFR 调节剂后有肾毒性的报道。在厄洛替尼治疗之前，我们的患者均未被主要诊断为肾功能衰竭。尽管如此，我们注意到肌酐水平显着增加（p<0.001），同时估计的肾小球滤过率降低（eGFR，p<0.01）与厄洛替尼治疗前的水平相比。所有测量值均在正常至正常上限 1.5 倍（1.5 倍 ULN）的范围内，因此估计为 1 级肾毒性。在厄洛替尼（Erlotinib）减量至 25 毫克/天时，我们所有的患者的 eGFR 均约为 60 毫升/分钟或更低（43-61 毫升/分钟），表明肾功能持续受损。

　　在我们的报告中，所有三名患者的肌酐清除率均正常，并且在厄洛替尼（Erlotinib）诱导后不久，肌酐清除率降低，同时出现了无法忍受的全身副作用。即使每天平均剂量为 12.5 毫克的厄洛替尼，中度降低的肾功能也没有改善。这可能表明厄洛替尼实际上会影响肾功能。EGF 受体在肾脏（主要在远端、集合和近端小管，但也在肾小球毛细血管壁和其他血管化合物中）表达的事实支持了这一假设。

　　没有关于开始 TKI 后肾功能降低的研究报告。然而，很少有关于明显肾功能不全患者对 TKI 耐受性的研究。一项对 54 名非 EGFR 突变肿瘤原发性肾功能不全患者（仅 5 名 NSCLC）进行的厄洛替尼耐受性 I 期研究得出结论，150 mg 似乎耐受性良好。在最近的一份病例报告中，三名慢性肾功能衰竭患者接受了 150 毫克/天的厄洛替尼（Erlotinib）治疗，尽管肌酐清除率基线非常低（28-37.4 毫升/分钟），但没有记录到进一步的肾功能改善。然而，这些研究人群非常小，不能反映我们患者的年龄和合并症。在我们的病例报告中，我们观察到 TKI 开始后肌酐清除率增加和 GFR 降低的直接时间依赖性，这表明厄洛替尼可能对老年患者的肾功能产生影响。

　　由于这是临床观察的病例报告，因此仅分析了常规血样。不幸的是，无法获得用于厄洛替尼（Erlotinib）测量的血液样本，这是我们报告的一个限制。

　　总之，我们用超低剂量的厄洛替尼（Erlotinib）观察到了 IV 期 EGFR 突变的非鳞状肺癌的 SD 甚至 PR。所有三名患者均占 EGFR 突变病例总数的 15% (3/19)。所有患者均超过 70 岁，且均出现皮疹、疲劳和腹泻等无法耐受的副作用，导致剂量减少。这伴随着肾小球滤过率的显着且稳定的下降。尽管 TKI 剂量超低，但所有患者都有 1 级皮疹和/或疲劳，并伴有肾功能下降，但肝转氨酶正常，表明厄洛替尼蓄积。基于这些观察，我们推测厄洛替尼会影响老年患者的肾功能和排泄，从而导致超低剂量的临床相关效应。　

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