服用tepotinib后出现外周水肿可换用卡马替尼(capmatinib)

　　2020 年 5 月和 2021 年 2 月，卡马替尼（capmatinib）和 tepotinib 分别获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）（ FDA ）的批准，用于治疗具有间充质-上皮转化（MET）外显子 14 跳跃改变的转移性非小细胞肺癌。

　　外周水肿已被确定为卡马替尼（capmatinib）和 tepotinib 最常见的不良事件之一；但是，对于这种副作用没有统一的管理。这是首次报道两种 MET 抑制剂对外周水肿的发展有不同的影响，并且通过转换这些药物可以继续使用 MET 抑制剂。

　　间充质-上皮转化（MET）是一种酪氨酸激酶受体，主要在上皮细胞中表达。导致MET基因中外显子 14 缺失的突变导致失调和不适当的信号传导，这与对 MET 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的反应性增加有关。2020 年 5 月和 2021 年 2 月，卡马替尼（capmatinib）和 tepotinib 分别被美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗携带MET外显子 14 跳跃改变的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 。卡马替尼（capmatinib）应在空腹下以 400 mg 每天两次给药，总剂量为 800 mg。此外，tepotinib 应在饭后服用，剂量为 500 mg，每天一次。外周水肿是这些药物的特征性毒性。它经常发生在大约 50% 的所有年级和 7%–11% 的 3 年级或更高年级。在此，我们提出了一个由tepotinib 引起的无法忍受的外周水肿病例，其中MET 抑制剂可以通过改用卡马替尼（capmatinib）来继续。

　　一名 72 岁男性，从未吸烟，有高血压和糖尿病病史，4 年前接受了左下肺叶切除术，被诊断为肺腺癌，病理 T2aN2M0。他接受了辅助化疗。未检测到EGFR突变、ALK和ROS1融合，PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为60%。一年半后，多处脑和肺转移复发。他接受了如下全身化疗；一线派姆单抗，二线顺铂、培美曲塞和贝伐单抗联合治疗，以及多西他赛和雷莫芦单抗三线联合治疗。此时，METFoundationOne®CDx在手术标本中检测到剪接受体部位的c.3028 + 2 T > C突变，ArcherMET检测证实了相同的突变。最初，tepotinib 起始剂量为 500 mg；然而，在 2 周内，四肢出现基于 CTCAE v.5.0 的 3 级水肿。尽管使用了利尿剂，但从大腿到足背的水肿严重，踝关节的活动范围严重受限，并且还出现了步态障碍。恢复 2 周后，水肿改善，重新开始 250 mg 治疗；然而，3级水肿再次出现。还观察到手指的甲剥离。尽管每隔一天给予 250 毫克，但水肿继续恶化。他要求停用 tepotinib，导致在 tepotinib 给药 151 天后决定将他换成卡马替尼（capmatinib）。卡马替尼的剂量减少，从 400 mg 开始；然而，没有加重水肿。剂量增加到 600 mg，导致血清肌酐 2 级增加。此后，剂量减少到 400 毫克。他继续服用 400 mg 卡马替尼约 100 天，没有加重水肿，他的肿瘤得到了很好的控制。

　　卡马替尼（capmatinib）和tepotinib引起的外周水肿可能是由于抑制了 MET 信号通路。抗体药物以及抑制 MET 通路的酪氨酸激酶抑制剂也报告了相同的外周水肿不良事件。在利妥珠单抗和 onartuzumab 的临床试验中，这两者都是对 MET 受体的肝细胞生长因子 (HGF) 结合域中的表位特异的人源化单克隆抗体，经常观察到外周水肿的不良事件。药物引起的外周水肿被描述为非炎症性水肿，并具有四种机制：毛细血管前小动脉血管舒张（血管扩张性水肿）、钠/水潴留（肾水肿）、淋巴功能不全（淋巴水肿）和毛细血管通透性增加（渗透性水肿）。MET 抑制剂引起的水肿的病因尚不清楚，但可能归因于外周血管内皮中 HGF 介导的信号传导减弱。在生理条件下，血管内皮中的 HGF 有助于防止 VEGF 诱导的内皮通透性过高。HGF/MET 信号的扰动会破坏这种平衡，导致内皮渗漏。水肿的唯一治疗方法是使用利尿剂或停用致病药物，但如本例所示，使用利尿剂可能无效。渗透性水肿主要发生在小腿。在此报告的病例中，患者因水肿而无法穿鞋，因背屈而无法骑自行车。这是他日常生活的一大障碍。因此，MET TKI 不得不停产。

　　卡马替尼（capmatinib）和 tepotinib 是新型 ATP 竞争性 MET 抑制剂，在无细胞试验中 IC50 分别为 0.13 和 4 nM。在本例中，即使在低剂量的 tepotinib 下也会发生外周水肿，这表明 50% 的 MET 激酶活性抑制浓度不一定与水肿的发展有关。卡马替尼（capmatinib）主要由CYP3A代谢，不参与tepotinib的代谢。CYP3A 多态性特异性参与卡马替尼的代谢尚未确定，但这些差异可能导致个别病例中每种药物的血清浓度存在差异，并可能影响不良事件。

　　总之，对于携带METex.14 跳跃突变的 NSCLC 患者，MET TKI 是一种很有前景的治疗方法，但与这些药物相关的外周水肿是一种常见且有时难以控制的不良事件。目前，临床实践中存在两种可用的 MET TKI 可能对在出现无法耐受的水肿时继续使用 MET TKI 具有重要意义，如本例所示。微信扫描下方二维码了解更多：