卡马替尼(INC280)在MET失调的晚期肝细胞癌患者中的临床活性

　　这项 II 期研究的目的是确定 MET 酪氨酸激酶抑制剂卡马替尼 (INC280) 在 MET 失调的晚期肝细胞癌 (HCC) 患者中的临床活性，并评估生物标志物与反应的安全性、药代动力学和相关性。

　　方法：

　　这项 II 期、开放标签、单臂研究在剂量确定阶段评估了每日两次 (BID) 口服卡马替尼 (INC280) ，利用贝叶斯逻辑回归模型 (BLRM) 受到过量控制标准、安全性、药代动力学和药效学的升级用于确定扩展推荐剂量 (RDE) 的信息，以评估 MET 失调 HCC 患者的疗效。

　　结果：

　　共有38名患者接受了治疗。在剂量确定阶段，患者接受卡马替尼 300 mg BID 胶囊（n = 8），在扩展阶段，患者接受 600 mg BID 胶囊（n = 28）或 400 mg BID 片剂（n = 2），基于 BLRM和其他相关的临床数据。在治疗的前 28 天内未观察到预定义的合格不良事件 (AE)，RDE 为 600 mg BID 胶囊（药代动力学与 400 mg BID 片剂等效）。最常见的任何因果 AE 是恶心 (42%)、呕吐 (37%) 和腹泻 (34%)。在扩展阶段，在 10 名 MET 高 HCC 患者的亚组中，总体反应率为 30%，包括 1 名持久完全反应（>600 天）和 2 名部分反应[1 名持久（>600 天）]。

　　结论：

　　RDE 的单药卡马替尼 (INC280) 是可耐受的，具有可控的安全性。在一部分 MET 失调（MET 高）HCC 患者中观察到抗肿瘤活性。

　　目前，不可切除的晚期 HCC 患者的标准一线全身治疗是多受体酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼。索拉非尼的批准基于两项国际 III 期研究。在一项针对高加索患者的研究中，索拉非尼改善了中位总生存期 [10.7 个月对比安慰剂组 7.9 个月（索拉非尼组风险比 (HR) 0.69）]，总体疾病控制率为 43%对比安慰剂组 32%缓解率为 2% ，安慰剂为1%，中位进展时间 (TTP) 为 5.5 个月，安慰剂为2.8 个月。在一项平行的亚太地区 III 期研究中，报告了类似的结果，索拉非尼的中位总生存期提高了 6.5 个月，而安慰剂组为4.2 个月（索拉非尼组的 HR 0.68）。多受体酪氨酸激酶抑制剂（血管内皮生长因子受体和其他）瑞格非尼被 FDA 批准用于治疗在索拉非尼治疗期间或之后进展的患者，基于一项 III 期研究，该研究表明总生存期有所改善（10.6 个月对比安慰剂组为 7.8 个月），总体反应率为 11% ，而安慰剂组为4%。随后，程序性死亡 1 (PD-1) 抑制剂 nivolumab 获得 FDA 加速批准作为索拉非尼进展后的二线治疗，在索拉非尼治疗的患者中的总体反应率为 14%，在所有患者中的总反应率为 20%。 CheckMate 040 研究，大多数晚期 HCC 患者经历了持久的反应。索拉非尼仍然是唯一获批的晚期 HCC 一线治疗药物，迫切需要开发替代治疗方案。

　　大多数研究中患者群体的异质性，加上缺乏根据分子特征选择患者，导致积极寻求其他可靶向的致癌驱动途径。基于涉及 MET 途径在 HCC 肿瘤发生中的现有数据，以及该疾病患者的不良预后，此处描述的研究旨在评估 MET 抑制剂卡马替尼 (INC280) 在患有肿瘤的晚期 HCC 患者中的安全性和有效性满足高度失调的 MET 信号传导的特定标准。在这项研究中，在少数接受卡马替尼 (INC280) 治疗的晚期 HCC 和 MET 高失调状态的患者中观察到了令人鼓舞的抗肿瘤活性，在 MET 高状态剂量扩展组的患者中，有 1 次完全缓解和 2 次部分缓解（总缓解率为 30%）。在数据截止日期时，只有两名有反应的患者（包括完全反应）接受了超过 600 天的治疗，并且仍在接受已确认临床获益的治疗。

　　总体而言，口服单药卡马替尼 (INC280)600 mg BID 胶囊和 400 mg BID 片剂在晚期 HCC 患者中是可耐受的，安全性可控。没有发现新的安全性发现，常见的与药物相关的 AE 通常是轻度恶心、呕吐和疲劳，与药物相关的 3 级或 4 级 AE 并不常见。

　　由于难以识别符合修订后的 MET 阳性资格标准的患者，因此该研究的患者登记已停止，因此未进行 TTP 的主要终点。基于有限数量的 MET 高 HCC 患者的初步数据表明，患者只有在 MET 通路高度失调的情况下才会对治疗产生反应。尽管根据广泛的方法和临界值，在 20-48% 的 HCC 患者中报告了 MET 的过度表达或激活，这些研究没有报告 MET 高疾病的准确发病率和分布。在这项研究中，我们的观察是，以前未经治疗的 HCC 患者中 MET 高疾病的发病率非常低，只有 17/328 名患者 (5.2%) 在第二次方案修订后将肿瘤归类为 MET 高（定义为MET IHC 强度评分为 3+，≥50% 的肿瘤细胞，或 2+，≥50% 的肿瘤细胞加上 FISH 的MET基因拷贝数 ≥5，或如果 IHC 不可用，单独使用 FISH 的METGCN ≥5）。

　　总的来说，本研究中在MET高肿瘤患者中观察到的抗肿瘤活性表明，本研究中应用的严格的生物标志物选择标准是成功治疗HCC患者使用MET单药抑制剂治疗的必要条件。卡马替尼 (INC280) 代表了一种有前景的策略，用于适当选择的晚期met高HCC患者的抗met治疗。微信扫描下方二维码了解更多：