乐卫玛/仑伐替尼在转移性腺样囊性癌中的研究

　　复发性或转移性腺样囊性癌 (R/M ACC) 是一种主要起源于唾液腺的恶性肿瘤，目前缺乏有效的治疗方法。我们进行了一项 II 期试验，评估多靶点酪氨酸激酶抑制剂乐卫玛/仑伐替尼在 R/M ACC 患者中的作用。

　　患者和方法

　　本研究采用两阶段极小极大设计。具有放射学和/或症状进展的任何原发部位的组织学证实的 R/M ACC 的患者符合条件。除先前的仑伐替尼外，允许任何先前的治疗。患者每天口服乐卫玛/仑伐替尼24 mg。主要终点是总体反应率。次要终点是无进展生存期和安全性。对MYB表达和基因组改变如何与结果相关进行了探索性分析。

　　结果

　　招募了 33 名患者；32 项可评估主要终点。5 名患者 (15.6%) 确认部分缓解，24 名患者 (75%) 疾病稳定，2 名患者 (6.3%) 在第一次扫描前因毒性停止治疗，1 名患者 (3.1%) 进展为疾病作为最佳反应。中位无进展生存时间为 17.5 个月（95% CI，7.2 个月至未达到），但仅观察到 8 次进展事件。否则，患者因毒性（n = 5）、撤回同意（n = 9）或治疗医师的判断（n = 6）而被移除。23 名患者需要至少一次剂量调整，32 名患者中有 18 名因药物相关问题停用仑伐替尼。最常见的 3 级或 4 级不良事件是高血压（n = 9；28.1%）和口腔疼痛（n = 3；9.4%）。观察到三个 4 级不良事件（心肌梗塞，n = 1；后部可逆性脑病综合征，n = 1；和颅内出血，n = 1）。

　　结论

　　该试验达到了预先设定的总体缓解率主要终点，证明了乐卫玛/仑伐替尼在 R/M ACC 患者中的抗肿瘤活性。毒性与以前的研究相当，需要监测和管理。

　　管理 R/M ACC 的唯一挑战是缺乏有效的全身治疗。除了激活NOTCH1突变之外，新疗法的开发由于缺乏常见的可靶向遗传改变而受到限制。

　　此处报道的多靶点 TKI 乐卫玛/仑伐替尼的结果代表了在 R/M ACC 中的有希望的活性，无论基因组状态如何。该研究超过了预先设定的主要终点，ORR 为 15.6%（32 个确认的 PR 中有 5 个），中位 PFS 为 17.5 个月（95% CI，7.2 个月未达到）。这些是迄今为止在 ACC 报告的所有 VEGFR 靶向 TKI 研究中观察到的最佳结果。尽管必须谨慎对待单机构 II 期试验的交叉试验比较，但使用相同资格标准在同一单中心 (MSKCC) 招募 R/M ACC 患者的阿西替尼 II 期研究报告的活性低于乐卫玛/仑伐替尼所取得的成果（阿西替尼v仑伐替尼：ORR，9.1%v15.6%；PFS，分别为 4.8v17.1 个月）。事实上，只有两个先前的 R/M ACC TKI 试验被认为是阳性的，这两个试验都是索拉非尼研究，并且都没有将疾病进展作为进入标准。仑伐替尼反应相当持久；5 名患者中有 3 名在继续积极治疗的同时维持 PR（研究范围为 17.5 至 22.6 个月）。32 名患者中有 13 名（40.6%）在 6 个月或更长时间内获得了临床益处（PR 和 SD 达到 6 个月或更长时间）。在 6 名之前接触过 TKI 的患者中，1 名患者的 PR 得到证实（之前瑞戈非尼的轻微消退，因皮肤毒性而停药）。所有单臂 II 期 ACC 试验的一个限制是难以解释 PFS 的真正临床意义，考虑到入组患者疾病侵袭性的异质性、研究之间的不同入组标准以及 PFS 方法的可变性。此外，本研究中的一些患者无法进行意向性治疗 PFS 分析，因为他们在治疗停止后未监测进展。进行了事后 EFS（8.2 个月）分析，以提供对仑伐替尼停止临床显着疾病进展的程度（事件定义为任何时间点的进展、任何后续治疗的开始或死亡）的更保守、务实的估计.

　　治疗的益处当然必须在治疗风险的背景下进行评估。在接受治疗的患者中，62.5% 的患者出现至少一种 3 级或 4 级毒性，与乐卫玛/仑伐替尼治疗放射性碘难治性甲状腺癌的分化型甲状腺癌 III 期研究报告的 75.9% 的发生率相当。观察到的最常见的 3 级或更高级别毒性是高血压（28.1%），并且有 3 种罕见但严重的 4 级事件（心肌梗塞、后部可逆性脑病综合征和颅内出血）。八名患者（25%）在进展前因药物相关问题撤回了研究同意。因药物相关原因而停药可能反映了入组人群经过大量预处理；在参加试验的 32 名患者中，7 名患者 (22%) 接受了放化疗，16 名患者 (50%) 接受了 R/M ACC 的全身治疗（包括 2 名接受过免疫治疗的患者），7 名患者 (22%) 接受了接受了多线治疗（包括一名患者接受了两线免疫治疗），六名患者（19%）之前曾接触过多靶点 TKI。

　　开发能够有效识别可能从仑伐替尼中受益的患者的生物标志物是优化该疗法使用的重要方法。到目前为止，在 ACC 中寻找用于 TKI 的预测性生物标志物的结果令人失望。在我们之前在 ACC 进行的阿西替尼 II 期试验中，3 名患者出现 4q12 扩增，其中 2 名患者达到 SD 超过 6 个月，其中一名患者肿瘤显着缩小，试验中 PFS 最长（21.8 个月）。在我们目前的研究中，两名 4q12 扩增的患者肿瘤适度缩小（9 倍扩增患者为 -5%，2 倍扩增患者为 -3%）。值得注意的是，具有 9 倍扩增的患者经历了两个先前的 TKI 线（多维替尼和瑞戈非尼）的进展，这可能削弱了仑伐替尼的疗效。一名患者在KDR(VEGFR2)的激酶插入结构域中发生了非热点突变，并经历了 13.5% 的肿瘤消退（20 周后因蛋白尿而消除）。一名转移性结肠癌患者在相同 VEGFR2 结构域发生改变后，在氟尿嘧啶和贝伐单抗治疗进展后，对 VEGFR 靶向 TKI 瑞戈非尼产生了异常反应。至于与仑伐替尼相关的其他遗传靶点的改变，一名具有 3.8 倍RET扩增的患者和一名具有两倍FGFR1扩增的患者分别经历了 15% 和 5% 的肿瘤消退。尽管这些基因改变可能有助于治疗易感性，但每一种都代表了 ACC 中的罕见事件，并且它们不是指导大多数患者治疗的实用标志物。

　　总之，乐卫玛/仑伐替尼在 R/M ACC 中引起了有希望的疗效。这项研究的一个限制是单臂设计，因为如果没有安慰剂对照，很难解读治疗的益处，未来的随机试验是必要的。持续的挑战是优化患者的治疗选择和管理药物毒性，以保持生活质量和安全，同时最大限度地提高治疗效益。基因组分析在预测仑伐替尼反应方面的效用有限。未来的研究必须继续确定新的生物标志物，这将有助于优化如何为这些患者使用潜在有效的治疗方法。

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