乐伐替尼(Lenvatinib)治疗肝细胞癌致十二指肠溃疡梗阻性黄疸

　　一名患有肝细胞癌的 82 岁男性因上腹痛、呕吐和黄疸就诊。他已经服用了三个月的标准乐伐替尼（Lenvatinib）剂量。尽管提出了急性胆管炎，但影像学研究未能发现胆道梗阻部位。停用乐伐替尼和阿司匹林后的内镜检查显示多处十二指肠溃疡，其中一处形成于 Vater 壶腹并引起胆汁淤积。内镜胆道引流和抗生素改善了伴随的阴沟肠杆菌菌血症。用沃诺拉赞和米索前列醇代替雷贝拉唑后溃疡愈合。我们的案例表明，乐伐替尼可诱发十二指肠溃疡，导致梗阻性黄疸。

　　乐伐替尼（Lenvatinib）是一种有效的抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 1-3、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 1-4、血小板衍生生长因子-α、RET 和 KIT。基于针对放射性碘难治性分化型甲状腺癌（SELECT 试验）和不可切除肝细胞癌（HCC）（REFLECT 试验）的 3 期试验结果，乐伐替尼被指示为一线全身治疗对于这些癌症。尽管乐伐替尼的处方信息警告胃肠道穿孔是一种严重的不良反应，但在这些临床试验中，胃或十二指肠溃疡的发生率为 0.2-0.6% 。此外，我们的文献检索没有发现任何其他将上消化道溃疡描述为乐伐替尼不良事件的出版物。因此，胃十二指肠溃疡很少与乐伐替尼治疗相关。

　　在本报告中，乐伐替尼（Lenvatinib）治疗在一名服用阿司匹林的 HCC 患者中引发了一系列异常情况，即十二指肠溃疡和由此导致的梗阻性黄疸。我们仔细调整了治疗以适应这种独特的不良事件，并偶然观察到 HCC 的放射学变化，从而深入了解如何评估对乐伐替尼的治疗反应。

　　胃肠道溃疡和最终穿孔是抗血管生成治疗的可能不良事件，包括单克隆抗体和 TKI，尽管在大规模研究中报告的发生率通常低于 2%。胃肠道穿孔的危险因素在贝伐单抗（一种针对 VEGF 的单克隆抗体）的研究中得到了充分研究。一个风险因素是胃肠道中存在肿瘤，在化疗后可能会坏死。这一发现与乐伐替尼（Lenvatinib）治疗期间甲状腺癌和 HCC 穿孔肠转移的报道一致。然而，我们患者的十二指肠溃疡分别随着乐伐替尼的开始和停药而出现并愈合，这表明与治疗有因果关系，但这些病变是良性的。

　　如贝伐单抗在日本结直肠癌患者中的上市后研究所示，抗血管生成治疗期间同时使用非甾体抗炎药 (NSAID) 也可能使患者易患胃肠道穿孔。然而，在我们的患者中，阿司匹林本身就是胃十二指肠黏膜损伤的危险因素，不太可能是十二指肠溃疡的主要原因，因为尽管经常服用该药物，但这些病变并未出现。值得注意的是，因为 REFLECT 试验中禁止抗血小板治疗并且没有其他研究解决了这个问题，因此尚未在服用阿司匹林的 HCC 患者中确定乐伐替尼的安全性。因此，我们的报告还提供了联合使用乐伐替尼和阿司匹林的安全性信息。

　　多种分子途径的药理学扰动可能导致我们患者的十二指肠溃疡。在一项大鼠研究中，乐伐替尼（Lenvatinib）会在 Brunner 腺体受损时引起慢性十二指肠炎症，作者将此现象归因于 VEGF 信号传导中断。此外，VEGF-VEGFR 系统的阻断通过减少小鼠模型中肠道毛细血管的数量来减少肠道血流量。尽管一项研究报告说这种减少不足以损害肠道功能，进一步的黏膜损伤可能是通过抑制乐伐替尼的其他目标途径，特别是成纤维细胞生长因子 (FGF) 信号传导而引起的。FGFR1-4 在十二指肠壁和微血管的每一层中都有差异表达。除了促血管生成 ，FGF-FGFR 系统在成人肠道中发挥多种生理作用，例如促进肠道细胞的增殖和分化、维持肠道干细胞稳态和触发组织修复。此外，众所周知，阿司匹林通过抑制环氧合酶对胃十二指肠粘膜产生破坏作用。因此，推测乐伐替尼和阿司匹林分子抑制的最终结果与十二指肠溃疡的发展有关。

　　仅在少数病例报告中描述了与抗血管生成剂相关的十二指肠溃疡的内镜特征。这可能是因为这些化疗方案造成的十二指肠损伤不仅罕见，而且可能表现为穿孔，需要紧急处理，例如手术。通常，消化性十二指肠溃疡，包括由阿司匹林或非甾体抗炎药引起的溃疡，是位于十二指肠球部的单个或多个病变。事实上，以前的报告描述了贝伐单抗引起的球部深部且经常穿透的溃疡或帕唑帕尼，一种适用于肾细胞癌和恶性软组织肿瘤的多种 TKI 。然而，与这些病例相比，我们患者的内镜检查结果有所不同，因为溃疡相当浅表并延伸至下降部分，包括Vater壶腹。值得注意的是，在索拉非尼治疗的 HCC 病例中报告了降部类似的多发性溃疡，但保留了主要的十二指肠乳头。因此，尽管目前可获得的信息有限且不一致，但我们可以推测影响下行部分的十二指肠粘膜损伤可能与多靶点抗血管生成 TKI 有关。

　　我们患者 HCC 的放射学变化代表了在乐伐替尼（Lenvatinib）治疗期间解释治疗反应的一个陷阱。肿瘤在乐伐替尼治疗期间表现出矛盾的 CT 表现，显示大小增加但缺乏动脉强化。瘤内灌注的快速恢复表明剩余的低密度病变仍然是一个存活的肿瘤，而不是坏死组织。反过来，这意味着在乐伐替尼治疗期间动脉增强并不总是与肿瘤活力相关。应该强调的是，我们的患者在最初的放射学评估之前接受了最大剂量强度的乐伐替尼，而降低的相对剂量强度会对 HCC 的客观反应产生负面影响。因此，有必要澄清在乐伐替尼（Lenvatinib）治疗期间基于 mRECIST 的 HCC 的客观反应是否对临床结果，特别是预后产生有意义的影响。现实世界的研究表明，根据 mRECIST 对乐伐替尼有良好反应的 HCC 患者比没有反应的患者获得了更好的总生存期。然而，考虑到本报告中观察到的活肿瘤大小和动脉强化之间的差异，我们警告不要在评估乐伐替尼治疗 HCC 期间的客观反应时仅依赖 mRECIST。

　　总之，我们遇到了一例因乐伐替尼（Lenvatinib）治疗HCC引起的十二指肠溃疡引起的阻塞性黄疸病例。内窥镜特征的特点是球部和十二指肠降部（包括 Vater 壶腹）的多个溃疡。十二指肠溃疡的发病机制可归因于乐伐替尼和阿司匹林对各种分子途径的抑制。及时的内镜治疗和抗溃疡治疗成功地治疗了这例伴有菌血症的胆管炎。需要进一步的研究来调查对乐伐替尼（Lenvatinib）治疗的客观反应在 HCC 患者中的作用。

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