神经母细胞瘤具有ALK畸变，在临床上对克唑替尼具有耐药性，但在临床前对第三代 ALK 抑制剂洛拉替尼(lorlatinib)敏感。我们进行了一项首次儿童研究，评估洛拉替尼(lorlatinib)联合和不联合化疗对患有复发或难治性 ALK 驱动的神经母细胞瘤的儿童和成人的疗效。该试验正在进行中，我们在此报告了三个达到预先指定的主要终点的队列：洛拉替尼作为儿童(12 个月至 <18 岁)的单一药物;洛拉替尼作为成人(≥18 岁)的单一药物;和洛拉替尼联合拓扑替康/环磷酰胺用于儿童(<18 岁)。主要终点是安全性、药代动力学和推荐的 2 期剂量(RP2D)。次要终点是反应率和123I-间碘苯甲基胍 (MIBG) 反应。洛拉替尼在儿童中的剂量为 45–115 mg/m 2 /剂量，在成人中的剂量为 100–150 mg。常见不良事件 (AE) 为高甘油三酯血症 (90%)、高胆固醇血症 (79%) 和体重增加 (87%)。神经行为 AE 主要发生在成人中，并通过剂量保持/减少来解决。儿童接受和不接受化疗的洛拉替尼的 RP2D 为 115 mg/m 2. 单药成人 RP2D 为 150 mg。<18 岁的单药缓解率(完全/部分/轻微)为 30%;≥18 年，67%;小于 18 岁的联合化疗，63%;27 名应答者中有 13 名 (48%) 获得了 MIBG 完全应答，支持洛拉替尼快速转化为针对新诊断的高风险、ALK 驱动的神经母细胞瘤患者的活跃 3 期试验。
洛拉替尼(lorlatinib )是 ALK 和 ROS1 的第三代大环抑制剂，其开发目的是在 NSCLC 中对第一代或第二代 ALK TKIs 产生的耐药ALK突变保持效力。在 ALK 驱动或 ROS1 驱动的 NSCLC 成年患者中进行的早期临床试验表明，对洛拉替尼单药有客观和持久的反应，包括中枢神经系统 (CNS) 转移患者和之前接受过其他 ALK TKI 治疗的患者。接受 200 mg 每日剂量的成人发生了一种 2 级认知影响的剂量限制性毒性 (DLT)。成人推荐的第 2 阶段剂量 (RP2D) 被确定为每天 100 毫克，比 DLT 低两个剂量水平. 尽管外周水肿和神经病变的常见不良事件 (AE) 与其他 ALK TKI 相似，但也观察到了高甘油三酯血症、高胆固醇血症和 CNS 影响的独特 AE。
洛拉替尼(lorlatinib)在成人癌症中显示出对获得性ALK激活突变的高效力，包括在神经母细胞瘤中从头发现的难治性 ALK 变体(F1174L和F1245C)。洛拉替尼在体内 ALK 驱动的神经母细胞瘤临床前模型中发挥强大的活性，抗肿瘤剂量比克唑替尼低 10-30 倍。洛拉替尼诱导含有 F1174L、F1245C 或 R1275Q ALK的克唑替尼耐药和敏感的神经母细胞瘤衍生异种移植物完全消退突变，证明洛拉替尼具有克服克唑替尼耐药性的潜力。这些数据为 ALK 驱动的神经母细胞瘤患者的洛拉替尼临床开发提供了临床前依据。
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