为HER2阳性乳腺癌和脑转移患者开发有效的治疗方法仍然是一个未满足的医疗需求。我们在进行性脑转移患者中测试了tucatinib图卡替尼和曲妥珠单抗的组合，这使我们能够探索两种不同tucatinib图卡替尼方案的安全性和潜在的初步CNS疗效。正在研究的方案中缺乏细胞毒性化疗也使我们能够分离tucatinib图卡替尼在CNS中的作用。
我们将tucatinib图卡替尼片剂制剂的MTD确定为300mgbid与曲妥珠单抗联合使用，以及每天一次与曲妥珠单抗联合使用时为750mgqd。研究中观察到的DLT是可逆的转氨酶升高和血小板减少症。最常报告的与治疗相关的AE是1级或2级腹泻或疲劳。3级或4级毒性主要表现为无症状和可逆的转氨酶升高。
PK分析显示了两种给药方案之间的预期差异。qd队列中的患者在给药后2小时具有更高的tucatinib图卡替尼浓度。在300mgbid时，谷浓度通常超过基于细胞的半数最大抑制浓度275ng/ml；然而，当tucatinib图卡替尼以750mgqd给药时，谷浓度通常较低。
我们的研究和其他研究确定，片剂配方导致的剂量归一化暴露量大约是PIC配方的两倍，并可能解释我们在研究队列A中确定的300mgbid的MTD与之前用tucatinib图卡替尼单一疗法（PIC制剂）报告的600mgbid的MTD之间的差异。值得注意的是，图卡替尼（片剂制剂）300mgbid在随机关键研究(HER2CLIMB)中得到推进3个比较tucatinib图卡替尼或安慰剂，联合卡培他滨和曲妥珠单抗治疗转移性HER2阳性乳腺癌患者。正在进行的针对HER2阳性软脑膜病患者的试验也正在评估该三联体。
我们还观察到了疗效的初步证据，例如队列A中的CBR为35%，队列B中为53%，队列A中的两名患者(12%)和队列B中的一名患者(6%)的颅内反应。总体而言，三名患者能够继续接受方案治疗≥1年（两名在队列A中，一名在队列B中）。设计该研究时，用于评估临床试验中脑转移患者的神经肿瘤学反应评估(RANO)标准尚未公布；然而，本研究中使用的修改后的RECIST标准与当前的RANO-BM标准几乎相同。
值得注意的是，80%的tucatinib图卡替尼加曲妥珠单抗临床获益的患者之前接受过拉帕替尼和/或来那替尼。我们观察到的CNS反应率与之前报道的拉帕替尼(CNSORR6%)或来那替尼(CNSORR8%)单药治疗的反应率相当。16周时的CBR（队列A中为35%，队列B中为53%）也优于报告的拉帕替尼单药治疗（14.7%的患者在4个月时无进展），并且超过了我们方案预先指定的具有临床意义的CBR率≥30%。自我们的研究启动以来，已经报道了一项评估曲妥珠单抗、图卡替尼和卡培他滨三联体的I期联合研究。在一小部分(n=12)脑转移患者中，42%的患者达到了CNS客观反应，这表明在双重HER2阻断疗法中加入化疗可进一步提高活性。此外，最近报道了使用曲妥珠单抗和卡培他滨测试tucatinib图卡替尼或安慰剂的随机注册试验结果，证明HER2阳性乳腺癌患者的PFS和OS有所改善，包括脑转移子集中PFS的统计学显着延长。
值得注意的是，在我们进行数据分析时，尚未报告参加HERCLIMB的脑转移患者的颅内反应率。随后，对HER2CLIMB中脑转移患者的子集分析表明，三联方案的CNSORR为47%，并且CNSPFS和OS延长。我们相信我们的研究补充了HER2CLIMB研究，因为它提供了在没有卡培他滨的情况下使用tucatinib图卡替尼和曲妥珠单抗的有效性和安全性数据，包括tucatinib图卡替尼在活动性/进行性脑转移患者中的颅内活性。因为患者没有接受伴随化疗，我们可以将观察到的颅内反应归因于tucatinib图卡替尼。
尽管我们观察到与队列A相比队列B（qd给药）在数值上更长的OS，但我们没有进行统计测试来比较各组。从初始脑转移诊断到进入研究的中位时间在队列A中更长（队列A为33.9个月，队列B为26.9个月），并且这个和其他基线差异可能解释了明显的生存差异。值得注意的是，本研究测试了较高日剂量的tucatinib图卡替尼（900mg），但由于3级转氨酶而被认为不可行，降低了测试高剂量tucatinib图卡替尼脉冲方案的热情。
我们的研究有几项局限。首先，在单臂试验中解释长期稳定的疾病可能具有挑战性。其次，许多患者没有并发可测量的颅外疾病，这使得比较颅内反应率和颅外反应率具有挑战性。最后，样本量不允许就两种给药方案之间的比较功效得出明确的结论。
总之，我们报告了一项Ib期临床试验的结果，该试验评估了tucatinib图卡替尼与曲妥珠单抗在转移性乳腺癌患者中对CNS的疗效。我们发现这种组合在活动性脑转移患者中是可行的。我们还观察到中枢神经系统客观反应率适中，并且在经过大量预处理的人群中（包括之前接触过拉帕替尼和/或来那替尼的患者），疾病稳定率显着。详情请扫码咨询：
