美国食品和药物管理局 (FDA) 分别于 2020 年 5 月加速批准卡马替尼capmatinib用于具有 MET 外显子 14 跳跃改变的转移性非小细胞肺癌患者。MET 致癌基因通过其配体肝细胞生长因子 (HGF) 激活来驱动特定通路，并参与上皮向间充质转化的机制。当 MET 外显子 14 不被转录时，MET 受体酪氨酸激酶的降解减少，信号传导相应增加。众所周知，MET 及其配体在胚胎发生过程中发挥作用，对器官保护/再生至关重要，也有助于免疫系统的调节。MET/HGF 轴的异常调节以及随后下游信号通路的改变与肿瘤发生有关。 MET 畸变包括过表达、基因扩增和 MET 外显子 14 跳跃突变。MET 扩增也是最常见的奥希替尼耐药机制，约占病例的 15%。
在 NEJM 上发表的两项大型研究证明了抗 MET 卡马替尼capmatinib在该患者群体中的活性。GEOMETRY mono-1 研究调查了卡马替尼(一种口服生物可利用的 MET 受体抑制剂)在 MET 阳性 NSCLC 患者中的活性。在这项研究中，患者根据 MET 状态(MET 外显子 14 跳跃突变或 MET 扩增)和既往治疗。总共有 364 名患者被纳入各个队列;在具有 MET 外显子 14 跳跃突变的 NSCLC 患者中，69 名接受过治疗的患者的总缓解率 (ORR) 为 41%，而 28 名先前未接受过治疗的患者的总缓解率 (ORR) 为 68%，而中位缓解持续时间分别为 9.7 个月和 12.6 个月。仅在先前接受过 MET 扩增且基因拷贝数小于 10(ORR 为 7-12% 的患者)的患者中记录了有限的疗效。在 MET 扩增和基因拷贝数 ≥ 10 的患者中，预处理患者的 ORR 为 29%，未接受过化疗的患者为 40%，无论如何，RR 均低于 MET 外显子 14 跳跃突变患者的报告。
有趣的是，卡马替尼capmatinib 在脑转移患者中也表现出活性(在 13 名患者中有 12 名观察到反应)。关于卡马替尼毒性，最常报告的不良事件 (AE) 是外周水肿 (51%) 和恶心 (45%)。
GEOMETRY 研究的结果表明，MET 外显子 14 跳跃突变不仅代表了一个新的治疗靶点，而且还表明了对这些改变进行常规检测的重要性。
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