背景：脑转移在HER2阳性乳腺癌中很常见。ONT-380(tucatinib图卡替尼)是一种有效的HER2选择性抑制剂，在临床前模型中具有颅内活性。
图卡替尼(ONT-380)是一种有效的口服HER2抑制剂。相对于拉帕替尼或来那替尼，图卡替尼及其代谢物ONT-993在HER2阳性肿瘤模型(NCI-N87)中表现出优异的脑组织渗透和颅内肿瘤活性。在设计这项研究时，已经完成了两项关于tucatinib单一疗法的研究，最大耐受剂量(MTD)为600mg，每天两次（bid），使用胶囊粉末(PIC)制剂；然而，尚无关于片剂中图卡替尼的数据（该制剂进入HER2CLIMB注册试验），也不适用于tucatinib与曲妥珠单抗的联合用药，或曲妥珠单抗与卡培他滨和tucatinib的三联疗法。
在拉帕替尼联合曲妥珠单抗的I期研究中，拉帕替尼的推荐II期剂量为1000mg每天一次(qd)，低于单药治疗剂量1500mg。在一项III期研究中对拉帕替尼加曲妥珠单抗的进一步研究与单独使用拉帕替尼相比显着延长了总生存期(OS)。因此，我们认为有必要进行Ib期研究以确定tucatinib与曲妥珠单抗的MTD。此外，我们有兴趣探索tucatinib的qd时间表，因为观察到厄洛替尼或拉帕替尼的脉冲剂量分别为EGFR突变非小细胞肺癌和HER2阳性乳腺癌患者提供额外的CNS疗效，通过将更高的药物水平推入大脑。
患者和方法：这是一项在进展性、可测量的HER2阳性脑转移患者中使用tucatinib图卡替尼和曲妥珠单抗（不进行化疗）的I期研究。该研究测试了图卡替尼的两种给药方案：队列A每天两次，队列B每天一次。主要目标是确定最大耐受剂量(MTD)。次要终点包括使用改良RECIST和临床受益率(CBR)的客观反应（颅内和颅外）。
结果：总共有41名患者入组（队列A，n=22；队列B，n=19）。患者之前接受过两次转移性乳腺癌治疗的中位数，83%的患者在之前的脑部放射治疗后病情有所进展。图卡替尼在队列A中的MTD为300mg，每日两次，队列B为750mg，每日一次。最常见的剂量限制性毒性包括血小板减少症和天冬氨酸转氨酶/谷丙转氨酶升高。41名患者中有9名(22%)发生3/4级天冬氨酸转氨酶/谷丙转氨酶升高。在MTD治疗的队列A的17名患者中有两名(12%)和队列B的17名患者中有一名(6%)观察到颅内反应。在队列A中，16周时的CBR为35%(n=6)。在队列B中，16周时的CBR为53%(n=9).在总共15名经历临床获益的患者中，12名(80%)曾接受过来那替尼和/或拉帕替尼。队列A和队列B的中位无进展生存期分别为3.4个月和4.1个月。
结论：tucatinib图卡替尼和曲妥珠单抗的组合是可以耐受的，并证明了对HER2阳性脑转移患者疗效的初步证据。详情请扫码咨询：
