Lorlatinib(国内又叫：洛拉替尼)是第三代 ALK-TKI，旨在针对对克唑替尼和下一代 TKI 产生耐药性的突变，并且是一种选择性、脑穿透性 ALK-TKI。与第一代和第二代 ALK-TKI(均为非环状 ALK-TKI)不同，洛拉替尼是一种大环 ALK-TKI，它更小、更紧凑，使其对 ALK 突变敏感，对第一代和第二代 ALK-TKI 耐药，如G1202R。
在 II 期研究中，主要终点是 ORR 和颅内肿瘤反应。ALK 重排 NSCLC 患者被纳入以下扩展。既往未接受过治疗 (EXP1: n = 30)、既往未经化疗的克唑替尼治疗 (EXP2: n = 27)、既往接受过化疗的克唑替尼治疗 (EXP3A:n = 32)，既往非克唑替尼 ALK-TKI 加/不加化疗 (EXP3B：n = 28)，之前两次 ALK-TKI 治疗加/不加化疗 (EXP4：n = 66) 或之前 3 次 ALK-TKI 治疗加/无需化疗(EXP5：n= 46)。在 EXP1 中，ORR 为 90.0%(95% CI：73.5–97.9)，mPFS 为 NR(95% CI：11.4–NR)。在 EXP2-5 中，ORR 为 47.0%(95% CI：39.9-54.2)，mPFS 为 7.3 个月(95% CI：5.6-11.0)。在 EXP2–3A 中，ORR 为 69.5%(95% CI：56.1–80.8)，mPFS 为 NR(95% CI：12.5–NR)。在 EXP3B 中，ORR 为 32.1%(95% CI：15.9-52.4)，mPFS 为 5.5 个月(95% CI：2.7-9.0)。在 EXP4-5 中，ORR 为 38.7%(95% CI：29.6-48.5)，mPFS 为 6.9 个月(95% CI：5.4-9.5)。
根据该试验的结果，FDA 于 2018 年 11 月批准了 lorlatinib (洛拉替尼)用于治疗接受克唑替尼和至少一种其他 ALK-TKI 治疗或接受非克唑替尼 ALK-TKI 一线治疗后进展的 ALK 重排晚期 NSCLC 患者。
在 III 期 CROWN 试验中，296 名未经治疗的 ALK 重排晚期 NSCLC 患者被随机接受 lorlatinib 治疗，剂量为 100 mg，每日一次(n= 149) 或克唑替尼 250 mg，每日两次 ( n = 147)。主要终点 mPFS 为 NR，洛拉替尼的中位随访时间为 18.3 个月，克唑替尼的中位随访时间为 14.8 个月，无进展生存期 (mPFS) 为 9.3 个月(95% CI：7.6–11.1)(HR：0.28(95% CI：0.191–0.413) )。12 个月时存活且无疾病进展的患者比例，洛拉替尼组为 78%(95% CI：70-84)，克唑替尼组为 39%(95% CI：30-48)(HR：0.28) 95% CI: 0.19–0.41), p< 0.001)。洛拉替尼的 ORR 为 76%(95% CI：68-83)，克唑替尼为 58%(95% CI：49-66)。在数据截止点的不成熟 OS 分析中，死亡的 HR 为 0.72(95% CI：0.41–1.25)，并不显着。
根据 CROWN 试验的结果，FDA 于 2021 年 3 月批准 lorlatinib(洛拉替尼)作为 ALK 重排 NSCLC 患者的一线治疗。CROWN 试验仍在进行中 (NCT:03052608)。更多劳拉替尼信息可添加下方康安顾问微信咨询：
