洛拉替尼(国内商品名博瑞纳)是第三代 ALK 抑制剂，在生化和细胞分析中发现其比第二代抑制剂更有效。一项针对未经治疗的 ALK 重排 NSCLC 的 3 期试验(CROWN 研究)表明，洛拉替尼(博瑞纳)的结果优于第一代 ALK-TKI 克唑替尼。由于其有效性和安全性，洛拉替尼(博瑞纳)已在一些国家被批准作为未经治疗的 ALK 阳性患者的标准一线治疗选择。洛拉替尼(博瑞纳)还已知可覆盖最广泛的单一 ALK 耐药突变并且已证明对先前 ALK-TKI 治疗(包括第一代和第二代 ALK-TKI)获得性耐药的患者具有有效的抗肿瘤活性。然而，几乎所有肿瘤复发病例都被认为是由于在不同持续时间的治疗干预后获得了对洛拉替尼(博瑞纳)的耐药性。
研究发现表皮生长因子受体 (EGFR) 信号传导参与 ALK 重排 NSCLC 中对洛拉替尼(博瑞纳)的适应性耐药，其激活是通过 c-Jun 激活产生肝素结合 EGF 样生长因子而诱导的。EGFR 抑制通过抑制 Bcl-xL 增强 ALK 抑制诱导的细胞凋亡，从而阻止 ALK 重排的肺癌细胞增殖。异种移植模型表明，EGFR 抑制剂和洛拉替尼(博瑞纳)的组合在停止这些治疗后显着抑制了肿瘤的再生。这项研究提供了有关洛拉替尼(博瑞纳)治疗后 EGFR 信号转导导致的肿瘤演变的新见解，以及 ALK 重排肺癌联合治疗策略的开发。
洛拉替尼(博瑞纳)是一种新型、可逆、有效的 ATP 竞争性小分子 ALK 和 ROS1 抑制剂。这种第三代抑制剂对所有已知的耐药突变体均有效。在临床前研究中，洛拉替尼(博瑞纳)被证明在体外和异种移植模型中对克唑替尼耐药的癌症具有活性。为了克服ALK突变和 ALK 抑制剂耐药性，洛拉替尼(博瑞纳)与 PI3K 通路抑制剂联合使用，例如 PF-05212384 (PI3K/mTOR)、GDC0941 (pan-PI3K) 或 GDC0032 (beta-sparing)。据报道，这种合理的组合可在 ALK 抑制剂耐药模型中产生更强大的体外活性和更长的体内疗效持续时间。更多劳拉替尼信息可添加下方康安顾问微信咨询：
