据报道，受体酪氨酸激酶 MET(也称为肝细胞生长因子)高表达的肝细胞癌(HCC)患者的生存率低于 MET 不表达或低表达的患者。因此，MET 被认为是 HCC 的极佳治疗靶点。然而，这些旨在直接抑制 MET 活性的药物卡马替尼(capmatinib)所显示的益处有限。为什么卡马替尼未能在已知MET过度表达的 HCC 中显示出益处?
我们测试了 MET 抑制剂卡马替尼(capmatinib)在小鼠肝细胞癌 (HCC) 细胞系 HCA-1 以及具有从该细胞系生长的皮下肿瘤的免疫功能正常和免疫缺陷小鼠中的作用。从小鼠身上收集肿瘤，并通过飞行时间质谱流式细胞仪分析肿瘤细胞。我们使用短发夹 RNA 来减弱 Hep3B、SK-HEP-1、HA59T 和 HA22T 肝癌细胞系中 MET 的表达，并通过免疫印迹、免疫荧光和免疫沉淀测定来分析细胞。使用质谱法评估肝癌细胞系中 MET 和糖原合酶激酶 3β (GSK3B) 之间的相互作用以及 GSK3B 磷酸化。患有 Hep1-6 细胞原位肿瘤的 C57/BL6 小鼠被给予卡马替尼以及抗程序性细胞死亡 1 抗体(PDCD1;也称为 PD1);收集肿瘤并通过免疫荧光进行分析。我们通过免疫组织化学分析了组织微阵列中的 268 个 HCC 样本。
结果：肝癌细胞系暴露于卡马替尼(capmatinib)后，PD 配体 1 (PDL1) 的表达增加，共培养 T 细胞失活。MET 磷酸化并激活 GSK3B 第 56 位酪氨酸，从而降低肝癌细胞 PDL1 的表达。在免疫活性小鼠体内生长的原位肿瘤中，卡马替尼(capmatinib)降低了 T 细胞的抗肿瘤活性。然而，与单独使用抗 PD1 或卡马替尼相比，添加抗 PD1 可以降低原位肿瘤生长并延长小鼠的生存期。HCC 样本的组织微阵列分析显示 MET 和 PDL1 水平之间呈负相关，而 MET 和磷酸化 GSK3B 水平之间呈正相关。
结论：在肝癌细胞系和原位肿瘤小鼠的研究中，MET 介导磷酸化并激活 GSK3B，导致 PDL1 表达降低。抗 PD1 和抗 PDL1 与 卡马替尼(capmatinib)联合使用，可产生叠加效应，减缓小鼠 HCC 的生长。更多关于卡马替尼的信息可添加下方康安顾问微信咨询：
