Lorlatinib(洛拉替尼)是一种可逆的第三代ALK和ROS1抑制剂，可以克服多种ALK耐药突变并穿透血脑屏障。Lorlatinib(洛拉替尼) 对 L1196M 和 G1269A 等常见突变具有较强的活性。G1202R 突变尤为重要，因为它是色瑞替尼、艾来替尼和布加替尼的主要耐药机制，而只有洛拉替尼可以抑制ALK G1202R 突变。对几名 lorlatinib(洛拉替尼)耐药患者中发生的复合ALK突变的全外显子组测序证实了序贯治疗期间ALK突变的逐步积累。已描述的几种ALK激酶复合突变包括 L1196M/D1203N、F1174L/G1202R 和 C1156Y/G1269A 突变。描绘了克唑替尼、色瑞替尼、艾来替尼、布加替尼和洛拉替尼对 Ba/F3 细胞中细胞 ALK 磷酸化的绝对 IC50 值。在 Ba/F3 细胞中，ALK F1174C 和 ALK I1171T 似乎分别对色瑞替尼和艾来替尼敏感;然而，这些突变可能对这些药物不敏感体内基于先前的临床报告。接受过克唑替尼或克唑替尼加化疗的患者的客观缓解率(ORR)为69%，这意味着无论之前使用过几次第一代或第二代ALKi或化疗，洛拉替尼的疗效都遵循向上治疗效果更佳。此外，洛拉替尼和克唑替尼作为晚期 ALK+ NSCLC 一线治疗的 ORR 分别为 76% 和 58%，表明洛拉替尼在疗效方面具有优势。
当患者接受序贯 ALKi 治疗时，除了先前获得的突变之外，癌细胞还会积累新的突变，使治疗变得更加复杂 。报告了一例 ALK 阳性 NSCLC 病例，伴有ALK双重突变布加替尼治疗后的 L1196M/G1202R。Lorlatinib 对 G1202R 突变有效。有趣的是，该患者的 L1196M/G1202R 双重突变也增加了对 lorlatinib 的原发耐药性，进一步限制了治疗选择。使用lorlatinib 时，ALK D1203N 的复发率明显高于第二代 ALKi 的复发率。1例ALK阳性NSCLC患者，在克唑替尼和艾乐替尼连续治疗失败后，检测到ALK融合基因L1196M突变，未发现其他获得性耐药机制。该患者对艾乐替尼产生了耐药性，但对色瑞替尼仍然敏感。
然而，并非所有复杂突变都会增加治疗难度。有趣的是，一些导致 lorlatinib(洛拉替尼) 耐药的复合突变导致第一代或第二代 ALKi 重新敏化。一名接受 ALK 阳性 NSCLC 序贯治疗的患者由于 ALK 激酶区域的 C1156Y 突变而对克唑替尼产生耐药性。测序显示，除了 C1156Y 之外，还存在突变ALK L1198F。L1198F 突变通过空间干扰药物结合而产生对lorlatinib(洛拉替尼) 的耐药性。然而，L1198F 突变增强了其与克唑替尼的结合，使其对 C1156Y 突变敏感。该患者再次接受克唑替尼治疗，成功治疗了癌症相关症状和肝功能衰竭。其他研究人员还证明，L1198F 突变会导致抑制剂位点的构象变化以及 ALK 与克唑替尼和洛拉替尼的结合亲和力的变化。更多劳拉替尼信息可添加下方康安顾问微信咨询：
