KRAS突变非小细胞肺癌(NSCLC)合并脑转移(BM)患者预后较差。Adagrasib(MRTX849)是一种有效的口服小分子KRAS G12C抑制剂，可不可逆地选择性地结合KRAS G12C，将其锁定在非活性状态。阿达格拉西布Adagrasib已针对有利的药代动力学特性进行了优化，包括长半衰期（约24小时）、广泛的组织分布、剂量依赖性药代动力学和中枢神经系统渗透；然而，KRAS G12C抑制剂的BM特异性抗肿瘤活性仍有待充分表征。
回顾性数据库查询确定了KRAS突变NSCLC患者，以了解他们发生BM的倾向。临床前研究评估了阿达格拉西布Adagrasib的理化和药代动力学特性。使用临床相关的阿达格拉西布Adagrasib剂量治疗携带颅内KRAS G12C突变NSCLC异种移植物(LU99-Luc/H23-Luc/LU65-Luc)的小鼠，并测定血浆、脑脊液(CSF)和脑中阿达格拉西布Adagrasib的水平以及抗肿瘤活性。初步临床数据收集自KRYSTAL-1试验Ib期队列中2名未接受治疗的BMNSCLC患者，他们每天两次接受阿达格拉西布Adagrasib600mg治疗；收集脑脊液，测量阿达格拉西布Adagrasib浓度，并评估骨髓中的抗肿瘤活性。
KRAS突变NSCLC患者表现出发生BM的高倾向（≥40%）。Adagrasib渗透到CSF中，并在多个临床前BM模型中证明了肿瘤消退和延长的生存期。在2名NSCLC和未经治疗的BM患者中，测得阿达格拉西布Adagrasib的CSF浓度高于靶细胞IC50。两名患者均表现出相应的BM回归，支持阿达格拉西布Adagrasib在大脑中的潜在临床活性。这些数据支持阿达格拉西布Adagrasib在患有未经治疗的BM的KRAS G12C突变NSCLC患者中的进一步开发。
