胰高血糖素样肽-1 受体激动剂 (GLP-1RA) 用于治疗 2 型糖尿病。尚未确定临床上重要的反应和不良事件 (AE) 是否取决于给药途径。我们证明了几乎相同的暴露-反应药效学关系是由通过口服和注射给药获得的血浆索马鲁肽(semaglutide)水平决定的，用于 HbA 1c、体重、心血管风险生物标志物和 AE(例如恶心和呕吐)的变化。在口服索马鲁肽 (semaglutide)的典型暴露水平下，HbA 1c的估计反应为 1.58%(口服)和 −1.62%(皮下)6 个月后体重相对于基线下降 3.77%(口服)与 3.48%(皮下)。体重增加是与两种制剂的索马鲁肽暴露减少相关的最重要变量。因此，GLP-1R 反应性或给药途径的个体差异不是临床上 GLP-1RA 有效性的主要决定因素。
口服和注射索马鲁肽(semaglutide)治疗患者的药代动力学数据的可用性为比较不同给药途径取得的具有临床意义的结果提供了机会。在这里，我们比较了 HbA 1c的范围在接受口服或皮下 (sc) semaglutide 治疗的 T2D 患者中，体重减轻、心血管生物标志物的变化以及常见报告的 AE(例如恶心和呕吐)。数据显示，无论给药方式如何，全身暴露于循环 semaglutide 是 2 型糖尿病患者 semaglutide 结果的主要预测因素。这些发现间接表明，优先激活门静脉或肠神经元 GLP-1R，或 GLP-1R 信号转导的个体差异，不太可能是接受口服 GLP-1R 激动剂治疗的 T2D 患者常见临床结果的重要决定因素。
尽管 GLP-1Ras 已用于治疗 T2D 约 16 年，临床结果的关键决定因素及其与 T2D 患者循环药物水平的关系尚未使用不同的肽给药途径进行系统比较。在这里，我们证明了索马鲁肽的血浆水平，独立于广泛的协变量，或理论上的 GLP-1R 表达和敏感性个体间差异，是疗效的主要决定因素，通过 HbA 1c 的减少来判断口服或 sc semaglutide 治疗的人的体重。毫不奇怪，semaglutide 血浆暴露也与同一个体的恶心和呕吐报告相关，并且这些终点的剂量反应关系在 PIONEER 与 SUSTAIN 临床试验计划中没有差异。
目前的数据促进了我们对可能改变口服和注射索马鲁肽(semaglutide)治疗 T2D 疗效的关键变量的理解。性别和年龄均未被发现是索马鲁肽作用的重要预测因子;然而，在给定的暴露水平下，女性受试者的血浆水平趋于升高，体重减轻幅度更大。个体内差异似乎没有临床影响，口服索马鲁肽所达到的索马鲁肽血浆水平与皮下注射索马鲁肽后检测到的水平基本重叠。肾功能损害和血液透析均未对剂量-反应关系产生有意义的影响。
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