恩替卡韦是抑制乙肝病毒（HBV）复制的高效药物，但需要患者长期用药。而干扰素治疗能够防止 HBV 蛋白形成并使 cccDNA 耗竭。根据此理论，恩替卡韦联合干扰素治疗能否实现更好的疗效，使患者产生持续免疫应答而最终停药呢？来自荷兰鹿特丹的 Brouwer 和上海瑞金医院的谢青等人联合进行了一项多中心临床试验，探索恩替卡韦联合长效干扰素方案是否能够提高患者的血清学应答率，该研究结果发表在近期的 Hepatology 杂志上。
该研究为非盲、多中心（全球 14 个）随机临床试验。研究对象为 e 抗原（HBeAg）阳性，接受恩替卡韦单药（0.5 mg/day）抗病毒治疗的慢乙肝患者。治疗 0 周为开始行恩替卡韦治疗的时间，在治疗 24 周，患者 1:1 随机分配至加用长效干扰素组（n = 85）和恩替卡韦单药治疗组（n = 90），前者于第 24 至 48 周加用长效干扰素，剂量为 180 mg/周。首要研究终点，即「治疗应答」定义为：在治疗 48 周时，HBeAg 消失且 HBV DNA<200 IU/mL。出现应答者在治疗 72 周时停用恩替卡韦，所有患者观察至治疗 96 周。研究结果：1. 治疗 48 周时，加用干扰素组的治疗应答率为 19%（16/85），而恩替卡韦单药组为 10%（9/90），两组差异不显著，且两组应答率均未达到预期的 40% 及 20%。
虽研究中采取了随机分组，但两组基线 HBV DNA 并不平衡，加用干扰素组显著高于恩替卡韦单药组，通过校正患者纳入前 HBV DNA 滴度后发现，与恩替卡韦单药组相比，加用干扰素与发生应答显著相关。2. 停用恩替卡韦之后，加用干扰素组出现疾病缓解率为 13%（11/85），而恩替卡韦单药组的缓解率为 2%（2/90），两组差异显著。最终，治疗应答者中恩替卡韦的停药率两组分别为 79%（11/14）和 25%（2/8）。3. 治疗 96 周时，两组实现 HBeAg 血清转换的患者分别为 22 人（26%）和 12 人（13%）。加用干扰素组 HBsAg 滴度、HBeAg 滴度及 HBV DNA 拷贝数下降程度均显著高于恩替卡韦单药组。综上，治疗 48 周时，可能受到两组基线 HBV DNA 不平衡的影响，加用干扰素组相比恩替卡韦单药组并未显著提高治疗的应答率。但加用长效干扰素可以提高 HBV e 抗原的转阴率，以及病毒滴度的下降程度。因此，加用长效干扰素可能为最终停用核苷类似物创造有利条件。
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