核苷类似物长期治疗的一个主要问题是：病毒耐药。恩替卡韦分散片是一个抗乙肝病毒耐药率发生非常低的核苷酸类似物，但现实仍然发生了，一定要换药吗？下一步该如何选择抗病毒药物？耐药突变株的出现，可导致初始应答后病情反复，在一些病例可导致肝炎发作及肝脏失代偿甚至肝衰竭的发生。所以必须换药。
恩替卡韦耐药似乎通过二重机制，初始选择出拉米夫定耐药突变株M204V或者M204I，之后出现氨基酸替代rtT184，rtS202，或者rtM250。体外研究表明：184/202/250突变，对恩替卡韦敏感性的影响较小，但是这些突变中的任何一个突变，伴随M204V或者M204I出现时，则对恩替卡韦的敏感性降低10倍~250倍；当2个或者以上突变位点伴随M204V或者M204I突变同时出现时，则对恩替卡韦的敏感性下降超过>500倍。
为了防止耐药的发生，在治疗核苷类似物未治患者中，应给予基因耐药率最低的药物，并强化患者依从性。当选择高耐药屏障药物恩替卡韦时，不必初始联合治疗。已经表明：对于恩替卡韦耐药HBV的患者，TDF单药治疗有效，可以作为首选的挽救治疗药物，尤其是既往核苷类似物治疗史不详时。
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