对于恩替卡韦（ETV）和/或阿德福韦（ADV）耐药的HBV感染者，TDF(替诺福韦酯)单药治疗相比TDF联合ETV治疗在既往研究中表现出非劣效性。但是病毒学应答率在长达144周的TDF单药治疗中并不理想，且长期安全性尚不确定。为此，韩国蔚山大学医学院开展了长达5年（240周）的研究分析，结果提示：TDF单药治疗为对ETV和/或ADV耐药的严重经治慢乙肝患者提供了长达240周的病毒学应答，但是其血清学应答不佳，且与肾功能和骨质密度降低有关。
研究者对两项研究进行分析，其中一项试验纳入了无ADV耐药但有ETV耐药的患者（n=90），另一项试验纳入的是ADV耐药患者（n=102），其中多数患者（91.2%）对拉米夫定（LAM）也耐药。患者被按1：1随机分组至接受TDF单药治疗或TDF + ETV联合治疗48周，然后进行TDF单药治疗直至240周。研究者对不同研究中的有效性进行比较，同时对240周时全部患者的安全性进行分析。结果，在治疗240周时，全分析集显示ETV耐药组和ADV耐药组之间，在血清HBV DNA <15 IU/mL的患者比例上没有显著差异，但治疗分析集显示两组间有显著差异。
在整个240周治疗期间，7名患者发生了与药物依从性差相关的病毒学突破，没有患者出现额外的HBV耐药突变。在170名基线HBeAg阳性患者中，12名（7.1%）在第240周时获得HBeAg血清学转换。没有患者实现HBsAg血清学清除。在第240周时，观察到估计肾小球滤过率（CKD-EPI方程：-3.21 mL/min·1.73 m2，P<0.001），以及股骨骨密度（-2.48%，P<0.001）较基线显著下降。研究者认为：长达240周的TDF单药治疗为多药耐药的慢性HBV感染者提供了缓慢增加的病毒学应答率，疗效与TDF+ETV相比具有非劣效性。但是，较低的HBeAg血清学转换率，以及直到240周时都未有患者实现HBsAg血清学清除的结果，提示这些患者需要长期持续治疗以维持病毒抑制。144周后的肾功能和骨密度的逐渐下降引起了对长期TDF治疗安全性的担忧。
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